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  基因治療作為一種能治療遺傳疾病、病毒感染、惡性腫瘤以及神經(jīng)性疾病的潛在治療方法得到了廣泛的研究。在惡性腫瘤的基因治療中，如何構(gòu)建安全、高效并具有普適性的基因遞送系統(tǒng)是其治療的關(guān)鍵。基因遞送系統(tǒng)主要包括兩大類：病毒載體和非病毒載體。病毒載體具較高的轉(zhuǎn)染能力，但是其毒性和病毒自身的不確定性使其臨床應(yīng)用受到很大限制。而非病毒型基因載體普遍存在著細(xì)胞毒性，容易被免疫系統(tǒng)捕獲，導(dǎo)致其存在血液循環(huán)時間短、體內(nèi)生物利用率低等問題。因此，尋找或設(shè)計(jì)安全高效低毒的基因載體用于基因的遞送成為基因治療研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)之一。

  近期，暨南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究所薛巍教授課題組設(shè)計(jì)構(gòu)建了靶向仿生納米蠕蟲狀基因載體并研究其在腫瘤治療方面的應(yīng)用。該載體由靶向化的紅細(xì)胞膜包裹可電荷反轉(zhuǎn)的基因-蛋白內(nèi)核（蠕蟲狀）得到，使其具備體內(nèi)長循環(huán)能力。首先通過化學(xué)改性制備具有質(zhì)子緩沖能力和負(fù)載基因能力的蛋白質(zhì)。研究不同質(zhì)量比、pH值下蛋白質(zhì)對基因（siRNA）的壓縮與包載情況，得到在pH7.4帶負(fù)電、pH5.0帶正電的基因-蛋白內(nèi)核。該載體內(nèi)核可被負(fù)電性紅細(xì)胞膜包裹，通過細(xì)胞膜上插入靶向多肽（cRGD）實(shí)現(xiàn)載體在腫瘤處的主動靶向堆積，同時利用載體內(nèi)核的質(zhì)子緩沖能力實(shí)現(xiàn)siRNA的溶酶體逃逸。紅細(xì)胞膜上可以輕易地嵌入靶向分子，避免了繁冗的化學(xué)靶向修飾和潛在的不可控因素的影響。同時通過藥代動力學(xué)和生物組織分布實(shí)驗(yàn)來研究蠕蟲狀是否影響載體在體內(nèi)的循環(huán)，與帶負(fù)電的蛋白質(zhì)和陽離子化的蛋白質(zhì)相比蠕蟲狀載體具有更長的血液循環(huán)時間和更多的腫瘤積累。通過紅細(xì)胞膜包裹有望實(shí)現(xiàn)基因載體的免疫逃逸和血液長循環(huán)，提高siRNA 的生物利用率，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤基因治療。

仿生納米蠕蟲狀基因載體的制備及其腫瘤基因治療示意圖

  此項(xiàng)研究成果發(fā)表于國際著名期刊《Small》（中科院JCR 1區(qū)，影響因子：9.598），題為“Worm-Like Biomimetic Nanoerythrocyte Carrying siRNA for Melanoma Gene Therapy”。 暨南大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程研究所博士后王艷明博士和博士生紀(jì)鑫為論文共同第一作者，戴箭副研究員和薛巍研究員為該論文共同通訊作者。并申請發(fā)明專利一項(xiàng)：一種仿生納米紅細(xì)胞基因載體及其制備方法與應(yīng)用（201810262248.3）

  該研究同時得到國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（21574148、21104097和31870943）、廣東省自然科學(xué)基金（2014A030313152）、學(xué)校人才項(xiàng)目和博士后科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2016M602604）的資助。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/smll.201803002