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  2020年7月21日，北京化工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院徐福建教授（通訊作者）研究團(tuán)隊和山東省腫瘤防治研究院基礎(chǔ)研究中心主任楊明教授（通訊作者）研究團(tuán)隊合作，在《Advanced Science》上發(fā)表了題為“A Lactose-Derived CRISPR/Cas9 Delivery System for Efficient Genome Editing In Vivo to Treat Orthotopic Hepatocellular Carcinoma”的研究論文。該篇論文提出了一種基于乳糖通過氨基-環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)構(gòu)建具有還原響應(yīng)性的支化陽離子基因載體（LBP）的方法，該陽離子基因載體不僅具有良好的肝靶向性，而且能夠有效遞送CRISPR/Cas9基因編輯體系，用于體內(nèi)基因編輯以治療原位肝癌（HCC）。

  基因編輯作為一種新方法在治療疾病方面顯示出巨大的潛力。規(guī)律成簇的間隔短回文重復(fù)以及其相關(guān)蛋白9被稱為CRISPR/Cas9系統(tǒng)，最開始作為一種適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在古細(xì)菌中被發(fā)現(xiàn)。Cas9作為一種核酸酶，可通過短導(dǎo)核糖核酸（sgRNA）的導(dǎo)向，在特定的的基因組位點(diǎn)中產(chǎn)生雙鏈斷裂，并且具有較高的編輯效率。盡管CRISPR/Cas9系統(tǒng)具有高度的治療相關(guān)性，但如何安全有效地將CRISPR/Cas9系統(tǒng)遞送至靶細(xì)胞仍然是需要關(guān)注的問題。常見的基因載體分為病毒類和非病毒類載體，病毒類載體免疫原性強(qiáng)，載體容量小，插入突變型強(qiáng)。非病毒類基因載體主要包括脂質(zhì)體、多肽和陽離子聚合物。其中陽離子聚合物由于其易于制備和修飾的特點(diǎn)受到了越來越廣泛的重視，并且考慮到CRISPR/Cas9系統(tǒng)尺寸較大，所以利用陽離子聚合物遞送CRISPR/Cas9系統(tǒng)是一種較為合適的方法。另外，乳糖作為一種天然的二糖，包含一個葡萄糖單元和一個半乳糖單元，具有良好的生物相容性。已有研究表明，乳糖具有肝臟靶向性效果。

  基于上述基礎(chǔ)，他們基于乳糖通過氨基-環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)構(gòu)建了具有還原響應(yīng)性的支化陽離子基因載體（LBP）用于遞送CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，通過有效的基因編輯來治療原位肝細(xì)胞癌（HCC）。在這項研究中，首先基于乳糖通過氨基-環(huán)氧開環(huán)反應(yīng)成功地制備了一種支化陽離子聚合物（LBP），基于材料學(xué)和細(xì)胞學(xué)表征，LBP具有良好的還原響應(yīng)降解性，生物相容性，轉(zhuǎn)染性能和肝細(xì)胞靶向能力。隨后，體外與體內(nèi)抗腫瘤實驗共同證明了通過有效的基因編輯，LBP介導(dǎo)的CRIPSR/Cas9系統(tǒng)（LBP/pCas9-survivin）不僅能夠有效抑制肝腫瘤（HCC）細(xì)胞的增殖，加速細(xì)胞凋亡，并且LBP/pCas9-survivin還通過基因編輯增強(qiáng)了抗癌藥物的抗腫瘤作用，敏化了藥物。該研究為CRISPR/Cas9遞送系統(tǒng)的合理設(shè)計提供了一種高效而安全的策略。

  北京化工大學(xué)軟物質(zhì)科學(xué)與工程高精尖創(chuàng)新中心的祁宇博士和山東省腫瘤防治研究院基礎(chǔ)研究中心的劉艷麗博士為本文的共同一作，徐福建教授和楊明教授為本文的通訊作者，北京化工大學(xué)為第一完成單位，山東省腫瘤防治研究院基礎(chǔ)研究中心為合作單位。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202001424