免疫細胞，如巨噬細胞和樹突狀細胞，可以利用足體，力學敏感的富含肌動蛋白的突起來產(chǎn)生力、遷移和巡邏外來抗原。樹突狀細胞（DC）和巨噬細胞通過監(jiān)視外周組織中的外來抗原來充當免疫系統(tǒng)的守門人。在這個過程中，這些細胞形成數(shù)十個富含肌動蛋白的突起，稱為足體（podosome），這些突起通常可以組織成簇。對DC和巨噬細胞的研究表明，單個足體通過周期性的突出和回縮循環(huán)（高度振蕩）探測其微環(huán)境，而簇中多個足體的振蕩以波狀方式協(xié)調(diào)。對單個足體振蕩生長以及足體成分和力的波狀傳播的機制理解可以提供調(diào)節(jié)免疫細胞力學傳感和遷移的手段，是傷口愈合和癌癥免疫治療的關(guān)鍵過程。然而，免疫細胞中控制單個足體振蕩以及集體波狀動態(tài)的力學機理，目前還是未知的。

  針對這一問題，近日，中國科學技術(shù)大學近代力學系公澤教授聯(lián)合美國賓夕法尼亞大學的Vivek B. Shenoy教授團隊在《Nature communications》上發(fā)表文章“Chemo-mechanical diffusion waves explain collective dynamics of immune cell podosomes ”。他們通過采用自下而上的建模方法建立了免疫細胞足體集結(jié)動態(tài)的化學-力學耦合模型，綜合運用熒光顯微鏡、圖像分析和時空圖像相關(guān)光譜（STICS）技術(shù)，揭示了免疫細胞中控制單個足體振蕩和足體簇波狀動態(tài)的機制。

  為了探究控制足體單個振蕩和集體波狀動態(tài)的機制，研究團隊通過采用自下而上的建模方法以獲得對足體簇動態(tài)的生物物理見解，建立了免疫細胞足體集結(jié)動態(tài)的化學-力學耦合模型，首次系統(tǒng)地闡述了足體簇中時空波狀動態(tài)機制。首先，研究團隊將肌動蛋白聚合、肌球蛋白收縮力和力學敏感信號通路整合到單個足體振蕩生長的化學力學模型中。足體的特征結(jié)構(gòu)是突出的富含肌動蛋白的核體、黏附性整合素環(huán)和將核體與環(huán)連接的腹側(cè)肌動蛋白絲（圖1A-B）。首先考慮足體中力產(chǎn)生的分子機制，在足體生長過程中，肌動蛋白單體（G-actin）不斷聚合成肌動蛋白絲（F-actin），在核體中產(chǎn)生突出力以驅(qū)動核體F-actin生長。同時，肌球蛋白馬達被動態(tài)募集到腹側(cè)肌動蛋白絲上產(chǎn)生主動收縮力來約束核體生長；通過描述兩個力產(chǎn)生過程的動力學，得到關(guān)于核體突出和環(huán)收縮的控制方程。經(jīng)過討論經(jīng)穩(wěn)定性分析后生成的相圖（圖1C），表明了振蕩生長需要聚合驅(qū)動的突起和肌球蛋白收縮以相似的速率發(fā)生。

圖1. 單個足體振蕩生長的化學力學模型

  研究團隊使用LifeAct-RFP和 vinculin-GFP 轉(zhuǎn)染人類DC，通過使用針對兩個力產(chǎn)生過程和力學敏感Rho-ROCK途徑的藥物處理擾動足體系統(tǒng)來驗證模型�；谙鄨D預(yù)測（圖1B）：各擾動都會導致足體非振蕩行為。分別對應(yīng) cytochalasin D, blebbistatin和Y27632 處理DC實驗組。通過提取對照組和藥物處理組的LifeAct-RFP強度軌跡，并評估振蕩幅度比。降低的比率表明在藥物治療后振蕩受到抑制，實驗驗證了模型預(yù)測（圖1C箭頭）。

圖2. 模型預(yù)測藥物治療對足體振蕩的影響

  接下來，研究團隊在單個足體振蕩生長的化學力學模型基礎(chǔ)上，通過考慮肌動蛋白單體在簇內(nèi)的擴散，開發(fā)了簇中足體動態(tài)的化學力學模型。研究團隊通過該模型離散和連續(xù)介質(zhì)成功復(fù)刻了實驗上觀察到的徑向波（圖3A-C）和隨機波（圖4D-E），模型也揭示了單個足體的振蕩生長導致G-actin的局部釋放或消耗，進而導致G-actin的擴散并驅(qū)動簇中足體之間的波狀協(xié)調(diào)（圖3）。并稱該波狀動態(tài)模式為力學化學擴散波。

圖3. 足體簇徑向波形成的機制

  為進一步驗證研究所有理論預(yù)測，研究團隊通過使用熒光顯微鏡、圖像分析和時空圖像相關(guān)光譜技術(shù)（STICS）在原代人類DC中實驗驗證這些預(yù)測，以表征化學力學波的波長、周期和速度（圖4 F-G）。此外，模型預(yù)測了先前在較硬的基底上觀察到的增強化學力學擴散波。通過不同的藥物處理和微環(huán)境剛度對化學力學波的影響實驗，理論預(yù)測得到了驗證（圖5）。

圖4. 模型定量預(yù)測隨機波的波長和周期

圖5. 模型預(yù)測藥物處理的抑制作用以及基底剛度對波傳播的影響

  綜上，本研究通過開發(fā)和實驗驗證化學力學模型，系統(tǒng)地說明了單個足體的垂直動態(tài)如何同步以在免疫細胞的足體簇中形成波狀動態(tài)，以及簇中的足體如何集體探測來自環(huán)境的力學線索。通過預(yù)測不同環(huán)境條件下的足體動態(tài)，本研究建立的化學力學模型可用于更好地預(yù)測DC在各種治療環(huán)境中遷移和探測微環(huán)境的能力。

  中國科學技術(shù)大學近代力學系公澤教授為該文章的第一作者，荷蘭Radboud大學的Koen van den Dries和Alessandra Cambi 教授，以及加拿大麥吉爾大學的Rodrigo A. Migueles-Ramírez和Paul W. Wiseman教授為文章的共同作者，美國賓夕法尼亞大學Vivek B. Shenoy為文章的通訊作者。

第一作者簡介

  公澤，中國科學技術(shù)大學近代力學系特任教授、博士生導師，國家級海外青年人才項目獲得者。2013年于中國科學技術(shù)大學獲得學士學位，2017年于香港大學機械工程系獲得博士學位，隨后在美國賓夕法尼亞大學Vivek B. Shenoy教授課題組進行博士后研究，于2022年入職中科大近代力學系。主要從事力學生物學和細胞力學方面問題研究，研究內(nèi)容包括：材料非線性對細胞行為影響、細胞動態(tài)行為表征和建模、生物力學與疾病之間的相關(guān)性等力學與生物、材料、物理多學科交叉領(lǐng)域問題。研究成果已發(fā)表在PNAS、Cell Rep.、Nat. Commun.、Nat. Mater.、Biophys. J.、EML等，相關(guān)論文成果也被Science Daily、F1000Prime、香港大學官網(wǎng)等國內(nèi)外媒體報道。

  課題組歡迎不同背景（力學、生物、生物工程、物理、材料等）優(yōu)秀本科生研究生申請加入團隊！同時課題組也招聘研究助理及博士后。課題組主頁：https://faculty.ustc.edu.cn/gongze

原文鏈接

https://www.nature.com/articles/s41467-023-38598-z