近期,天津大學(xué)化工學(xué)院仰大勇教授團(tuán)隊(duì)在Journal of the American Chemical Society上發(fā)表關(guān)于DNA生物功能材料用于免疫治療的最新進(jìn)展。這一研究工作面向腫瘤免疫治療的應(yīng)用需求,致力于突破腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞分離提純的技術(shù)瓶頸,通過DNA材料的精巧設(shè)計(jì),為腫瘤免疫治療探索了一條新的途徑。天津大學(xué)化工學(xué)院姚池副教授和碩士研究生朱晨旭(現(xiàn)為中山大學(xué)博士生)為共同第一作者。研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金等資助支持。
基于腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的免疫療法近年來在臨床試驗(yàn)中取得了突破性進(jìn)展。這一療法中的T細(xì)胞不需要基因工程改造,但依賴于高純度、高活性T細(xì)胞的分離提取,F(xiàn)有的細(xì)胞分離方法,例如流式分選法、免疫磁珠法等,存在樣本污染、剪切力損傷細(xì)胞和依賴大型儀器等問題,獲取高純度低損傷的T細(xì)胞仍然存在挑戰(zhàn)。脫氧核糖核酸(DNA)是一種生物大分子,具有分子精準(zhǔn)可編程和生物相容性好等特點(diǎn),特別是利用DNA適配體可以實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)細(xì)胞的特異性識(shí)別和分離。仰大勇教授團(tuán)隊(duì)在前期工作中開發(fā)了一種基于物理交聯(lián)的DNA水凝膠網(wǎng)絡(luò),實(shí)現(xiàn)了從骨髓細(xì)胞中高效無損分離含量極低的間充質(zhì)干細(xì)胞(Journal of the American Chemical Society, 2020, 142, 3422;Nature Protocols, 2021, DOI: 10.1038/s41596-021-00621-2)。
圖1. DNA水凝膠網(wǎng)絡(luò)用于腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞高效捕獲和黑色素瘤局部免疫治療
在該研究中,團(tuán)隊(duì)通過DNA序列的精巧設(shè)計(jì),構(gòu)建了含有多種功能模塊的DNA網(wǎng)絡(luò),包括1)適配體模塊:識(shí)別和捕獲T細(xì)胞,同時(shí)封閉免疫檢查點(diǎn);2)CpG寡核苷酸模塊:激活抗原呈遞細(xì)胞,增強(qiáng)免疫效果;3)互補(bǔ)序列模塊:介導(dǎo)DNA網(wǎng)絡(luò)形成,實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞封裝,并提供酶切割位點(diǎn);4)限制酶模塊:響應(yīng)腫瘤炎癥環(huán)境,切割DNA網(wǎng)絡(luò)。這些功能模塊序列集成在一條DNA模板鏈中,通過高效的酶促擴(kuò)增反應(yīng),串聯(lián)集成在超長(zhǎng)DNA單鏈中,形成DNA水凝膠網(wǎng)絡(luò),實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞的高效、特異性和無損分離。獲得的T細(xì)胞純度達(dá)到98%,存活率達(dá)到90%。攜帶T細(xì)胞的DNA水凝膠注射至腫瘤病灶,響應(yīng)腫瘤炎癥環(huán)境實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞的釋放和激活,對(duì)小鼠黑色素瘤的局部免疫治療效果顯著。該研究為分離重要生物顆粒(干細(xì)胞、免疫細(xì)胞、外泌體等)提供了新的策略,為重大疾病的免疫治療開拓了新的路徑。
原文鏈接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c07036
仰大勇課題組以生物大分子DNA為研究主線,聚焦DNA生物功能材料化學(xué)組裝與智能制造,并用于生命分析和疾病治療。課題組主頁(yè):yanglab-dna.com
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