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四川大學丁明明教授團隊《Adv. Mater.》：光控變構(gòu)囊泡用于多模式腫瘤免疫治療
2023-03-02  來源：高分子科技

  蛋白質(zhì)變構(gòu)現(xiàn)象在自然界中廣泛存在，能夠調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的折疊、組裝和功能，在生物識別、信號轉(zhuǎn)導、跨膜分子機器和藥物發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮重要作用。為了模擬天然變構(gòu)蛋白，已經(jīng)開發(fā)了多種多肽和擬肽聚合物，通過構(gòu)象轉(zhuǎn)變來調(diào)節(jié)自組裝結(jié)構(gòu)和功能。大多數(shù)研究通過調(diào)控側(cè)鏈庫侖、疏水和氫鍵相互作用實現(xiàn)了無序與有序二級結(jié)構(gòu)（β-折疊或α-螺旋）之間的構(gòu)象變化。但在合成聚合物中探索二級構(gòu)象的有序轉(zhuǎn)變?nèi)匀皇且豁椌哂刑魬?zhàn)性的任務。此外，聚合物體系中的構(gòu)象變化主要由內(nèi)源性刺激（pH，氧化還原、酶等）引發(fā)，其在生物醫(yī)學領域的應用因內(nèi)源性刺激水平低和動態(tài)變化性質(zhì)以及有效反應的時空障礙而受到限制。


  近日，四川大學高分子科學與工程學院丁明明教授團隊以“Photoallosteric Polymersomes toward On-Demand Drug Delivery and Multimodal Cancer Immunotherapy”為題在Advanced Materials上報道了一種由兩親性聚半胱氨酸自組裝形成的光控變構(gòu)囊泡。在前期工作中，該研究團隊建立了氧化門控和金屬配位化學調(diào)控聚氨基酸二級構(gòu)象的新方法，揭示非肽高分子有序二級構(gòu)象形成和轉(zhuǎn)變機制，并通過構(gòu)象有序轉(zhuǎn)變驅(qū)動膠束-囊泡轉(zhuǎn)變、調(diào)控聚合物囊泡尺寸和膜通透性（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 6604-6610; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 22529–22536; Nat. Commun. 2022, 13, 4551; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202213000）。在此基礎上，研究人員結(jié)合近紅外光敏分子構(gòu)建了新型光控變構(gòu)囊泡。在近紅外光照射下，該聚合物能快速從β折疊轉(zhuǎn)變?yōu)棣谅菪龢?gòu)象，其轉(zhuǎn)變速度是高濃度活性氧條件下的200倍。這種超快變構(gòu)行為能夠有效增強納米囊泡的入胞、溶酶體逃逸和按需釋藥性能，從而在體內(nèi)完全消除腫瘤，并產(chǎn)生良好的免疫記憶，避免了腫瘤的轉(zhuǎn)移和復發(fā)。 



  研究者通過將近紅外光敏分子IR780與聚乙二醇-聚半胱氨酸結(jié)合，構(gòu)建了光控變構(gòu)囊泡。其在光照條件下能夠在原位產(chǎn)生單線態(tài)氧，使聚合物構(gòu)象在5min內(nèi)從β折疊轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>α螺旋，作者通過分子動力學模擬揭示了聚氨基酸構(gòu)象有序轉(zhuǎn)變的分子機制。光響應變構(gòu)行為在保證囊泡完整性的前提下提高了囊泡膜通透性，重構(gòu)膜結(jié)構(gòu)，從而促進不同分子量的親水和疏水性藥物的響應性釋放，且釋放速率明顯高于氧化響應釋放。 



  光控變構(gòu)囊泡的超快構(gòu)象轉(zhuǎn)變增強了納米載體的膜活性，使其具有優(yōu)異的入胞及溶酶體逃逸能力，并實現(xiàn)GSH抑制劑索拉菲尼（SRF）和毒性多肽藥物蜂毒肽（MEL）的高效遞送，從而有效破壞細胞膜和提高胞內(nèi)活性氧濃度，成功誘導免疫原性細胞死亡（ICD），表現(xiàn)出良好的腫瘤細胞殺傷效果。 



  作者進一步將載有SRF和MEL的光控變構(gòu)囊泡用于小鼠的腫瘤治療，并與免疫阻斷法相結(jié)合，成功激活小鼠體內(nèi)免疫效應，重塑免疫微環(huán)境，在體內(nèi)實現(xiàn)優(yōu)異的協(xié)同抗腫瘤效果，完全清除了腫瘤，且有效抑制了腫瘤的轉(zhuǎn)移和復發(fā)。該光控變構(gòu)策略為高分子多級組裝結(jié)構(gòu)和功能調(diào)控以及智能響應藥物遞送系統(tǒng)的設計提供了新的思路，并且提供了一種具有構(gòu)象功能開關的仿生納米材料，在藥物遞送、疾病診斷和治療方面具有巨大的應用潛力。 



  以上研究成果發(fā)表于Advanced Materials（DOI: 10.1002/adma.202210986）。四川大學高分子科學與工程學院博士研究生鄭毅和副研究員劉洋為論文第一作者，丁明明教授為論文通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金委、四川省科技廳和高分子材料工程國家重點實驗室項目資助。


  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202210986

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（責任編輯：xu）
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