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  腫瘤耐藥性是限制目前臨床化療藥物治療效果的一大難題。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)對(duì)耐藥腫瘤具有廣譜抗癌活性并且不易產(chǎn)生耐藥性的抗癌新分子。劉潤(rùn)輝教授課題組長(zhǎng)期從事模擬宿主防御肽的研究，致力于解決耐藥菌感染難題和發(fā)現(xiàn)抗耐藥菌化合物。基于宿主防御肽作用于細(xì)胞膜的常見(jiàn)作用機(jī)制，及腫瘤細(xì)胞與細(xì)菌細(xì)胞膜表面相似的負(fù)電荷特性，本研究通過(guò)模擬宿主防御肽發(fā)現(xiàn)了具有高效抗耐藥腫瘤活性和良好生物安全性的多肽聚合物。

  宿主防御肽具有廣譜的抗菌功能，通過(guò)作用于細(xì)胞膜產(chǎn)生廣譜抗菌活性，并且不易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性。一小部分宿主防御肽也被發(fā)現(xiàn)具有一定的抗腫瘤功能。然而，由于天然宿主防御肽容易被酶解、合成困難、價(jià)格昂貴且難以大規(guī)模合成，其實(shí)際應(yīng)用有限。前期研究中，作者發(fā)現(xiàn)β多肽聚合物具有高效的抗菌活性和低哺乳動(dòng)物細(xì)胞毒性。癌細(xì)胞膜外層磷脂分子層與與細(xì)菌細(xì)胞膜相似，都帶有負(fù)電荷，這啟發(fā)作者探究β多肽聚合物的抗腫瘤功能，尤其是對(duì)臨床抗癌藥物耐藥的腫瘤。本研究通過(guò)模擬宿主防御肽，合成了具有兩親性結(jié)構(gòu)的β多肽聚合物，發(fā)現(xiàn)優(yōu)選化合物對(duì)多種耐藥腫瘤具有高效的體外和體內(nèi)活性（圖1）。β多肽聚合物可抵制酶解，可通過(guò)“一鍋法”大量合成。這一研究表明，模擬宿主防御肽的β多肽聚合物是設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)潛在抗耐藥腫瘤分子的有效策略。該成果以“Heterochiral β-Peptide Polymers Combating Multidrug-Resistant Cancers Effectively without Inducing Drug Resistance”為題發(fā)表在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（J. Am. Chem. Soc. 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c00452）。

  本研究中，他們篩選了一系列具有不同正電荷和疏水性亞基比例的β多肽聚合物的抗癌活性，最終優(yōu)選的β多肽聚合物展現(xiàn)出對(duì)多種耐藥癌細(xì)胞和非耐藥癌細(xì)胞的高活性（半抑制濃度IC₅₀ = 12.5 – 50 μg/mL），而對(duì)正常細(xì)胞有相對(duì)較低的細(xì)胞毒性，顯示出一定的選擇性 （圖2）。尤其是，連續(xù)使用β多肽聚合物未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞獲得耐藥性，對(duì)比臨床化療藥物導(dǎo)致癌細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的耐藥性，β多肽聚合物顯示出突出優(yōu)勢(shì)。

  動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，優(yōu)選的β多肽聚合物能夠顯著抑制小鼠耐阿霉素黑色素瘤（B16/DOX）和耐阿霉素乳腺腫瘤（4T1/DOX）的生長(zhǎng)，對(duì)耐阿霉素黑色素瘤的平均抑制率達(dá)到 96%，腫瘤組織切片的HE染色結(jié)果也證明了優(yōu)選的β多肽聚合物在體內(nèi)成功破壞了腫瘤細(xì)胞 （圖3）。相比之下，阿霉素對(duì)于已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的腫瘤僅顯示出有限的抗腫瘤活性。 

  作者進(jìn)一步研究了優(yōu)選的β多肽聚合物抑制腫瘤細(xì)胞全身轉(zhuǎn)移的能力。在黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型中，優(yōu)選的β多肽聚合物顯著降低了小鼠肺組織中腫瘤轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量，展示出接近臨床抗腫瘤藥物阿霉素并且優(yōu)于順鉑的體內(nèi)活性。與臨床化療藥物阿霉素和順鉑相比，系統(tǒng)注射優(yōu)選的β多肽聚合物不會(huì)導(dǎo)致小鼠體重的下降，顯示出了良好的生物相容性（圖4）。該研究表明β多肽聚合物作為一類(lèi)宿主防御肽模擬物在抗腫瘤領(lǐng)域具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

圖4 優(yōu)選的β多肽聚合物有效抑制小鼠黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移

  華東理工大學(xué)博士研究生邵寧是該論文的第一作者，華東理工大學(xué)劉潤(rùn)輝教授為通訊作者。該成果得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委等基金的資助。

  論文鏈接: https://doi.org/10.1021/jacs.2c00452