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  腫瘤對化療藥物產(chǎn)生的多藥耐藥性和交叉耐藥性仍然是癌癥治愈的主要障礙。目前，單一療法只能暫時(shí)緩解腫瘤的進(jìn)展，無法避免抗癌藥物耐藥性的出現(xiàn)。為了解決腫瘤耐藥性難題，一種有效策略是將現(xiàn)有的兩種或多種化療藥物聯(lián)合使用，以減少藥物用量并獲得更好的治療效果。然而，由于單個(gè)化療藥物固有的耐藥性以及腫瘤細(xì)胞對多種藥物組合的交叉耐藥性，現(xiàn)有的藥物組合也出現(xiàn)了耐藥性問題。因此，迫切需要尋求新型治療藥物和現(xiàn)有化療藥物的協(xié)同組合能逆轉(zhuǎn)化療藥物的耐藥性并減輕耐藥性的產(chǎn)生。

  近期，劉潤輝教授課題組提出了一種通用和有效的新型抗癌協(xié)同策略，即利用化療藥物與膜裂解抗腫瘤β-多肽聚合物分子的協(xié)同組合逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥性，以解決腫瘤耐藥性難題。膜裂解抗腫瘤β-多肽聚合物與多種化療藥物對多種多藥耐藥腫瘤細(xì)胞具有高效協(xié)同活性，并在小鼠多藥耐藥腫瘤中展示出顯著的治療效果。更重要的是，重復(fù)使用這類協(xié)同組合不會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，這標(biāo)志著在耐藥腫瘤治療方面取得了突破性進(jìn)展。該成果以“Reversing Anticancer Drug Resistance by Synergistic Combination of Chemotherapeutics and Membranolytic Antitumor β-Peptide Polymer”為題發(fā)表在Journal of the American Chemical Society（DOI: 10.1021/jacs.4c00434）。

  導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥性的最主要的原因之一是藥物外排泵導(dǎo)致的藥物外流增加，使藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的積累濃度有限，因而不能有效地殺死腫瘤細(xì)胞。促進(jìn)藥物的細(xì)胞攝取和減少藥物外排這兩種策略都能增加細(xì)胞內(nèi)的藥物積累，從而克服這種耐藥機(jī)制。宿主防御肽可以通過增加細(xì)胞膜的通透性并導(dǎo)致細(xì)胞裂解，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。其中一些宿主防御肽還有可能增強(qiáng)化療藥物對癌細(xì)胞的活性。因此，宿主防御肽可能成為傳統(tǒng)化療藥物的重要輔助藥物。

圖1 化療藥物與膜裂解抗腫瘤β-多肽聚合物的協(xié)同組合逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥性示意圖。

圖2 MM₆₀CO₄₀和化療藥物組合對多藥耐藥癌細(xì)胞的協(xié)同作用。

圖3 MM₆₀CO₄₀和化療藥物組合對多藥耐藥癌細(xì)胞的協(xié)同指數(shù)（CI）。

圖4 MM₆₀CO₄₀和化療藥物組合的協(xié)同機(jī)制研究。

圖5 MM₆₀CO₄₀和DOX的協(xié)同組合顯著抑制小鼠多藥耐藥黑色素瘤

  論文鏈接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c00434