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  水凝膠廣泛應(yīng)用于生物材料和生物醫(yī)藥等領(lǐng)域，許多水凝膠在使用的時(shí)候需要引入特定的分子實(shí)現(xiàn)功能化，例如給抗黏附性質(zhì)的水凝膠賦予支持細(xì)胞黏附功能，從而實(shí)現(xiàn)組織工程的應(yīng)用。此前，水凝膠的功能化方法是在水凝膠成膠前或制備過(guò)程時(shí)引入功能分子，這些方法通常步驟繁瑣、需要既定的反應(yīng)基團(tuán)，且對(duì)于不同類型的水凝膠無(wú)法實(shí)現(xiàn)普適性修飾（圖1a）。如何通過(guò)一步簡(jiǎn)單的方法，不受官能團(tuán)的限制，將功能分子直接修飾在各種類型的水凝膠上是這一領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，這一問(wèn)題的解答將發(fā)揮水凝膠更多的應(yīng)用前景，在多個(gè)領(lǐng)域具有重要意義。

  近日，劉潤(rùn)輝教授課題組報(bào)道了受沙堡蠕蟲(chóng)黏附蛋白啟發(fā)，設(shè)計(jì)合成一種三肽黏附分子，可以對(duì)沒(méi)有任何反應(yīng)基團(tuán)的各類水凝膠進(jìn)行普適性修飾。該研究成果以“A sandcastle worm-inspired strategy to functionalize wet hydrogels”為題發(fā)表在Nature Communications上（Nat. Commun. 2021, 12, 6331）。

  Pc-1是沙堡蠕蟲(chóng)分泌的關(guān)鍵黏附蛋白，這一蛋白結(jié)構(gòu)中的多巴（Y）和賴氨酸（K）是發(fā)揮濕黏附的主要組分，其比例接近1：1，這啟發(fā)作者設(shè)計(jì)合成了結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、含有三肽的黏附分子丁二胺-多巴-賴氨酸-多巴（DbaYKY），其氨基和鄰苯二酚的比例為1:1（圖1b）。該黏附分子可以通過(guò)簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)變化進(jìn)而引發(fā)多種類型的聚合反應(yīng)，從而將黏附分子接枝在各類聚合物的末端。將水凝膠（包括沒(méi)有任何反應(yīng)基團(tuán)的各類水凝膠）簡(jiǎn)單浸沒(méi)在含有DbaYKY的化合物或聚合物的溶液中，即可實(shí)現(xiàn)水凝膠的功能化，例如水凝膠抗菌、支持細(xì)胞黏附和促進(jìn)傷口修復(fù)的功能（圖1c）。

圖1. 水凝膠修飾的傳統(tǒng)策略和沙堡蠕蟲(chóng)啟發(fā)的新策略

  在實(shí)驗(yàn)室中通過(guò)4步簡(jiǎn)單的合成可以較容易地獲得克級(jí)以上的末端氨基的DbaYKY黏附分子引發(fā)劑，展示了這一策略可以實(shí)現(xiàn)聚合物的大量合成（圖2）。此外，本文也介紹了該黏附分子的固相合成方法，為方便更多的實(shí)驗(yàn)室和公司來(lái)擴(kuò)展它的應(yīng)用。末端氨基的DbaYKY黏附分子可以直接用作NCA開(kāi)環(huán)聚合的引發(fā)劑，也可以進(jìn)一步通過(guò)一步合成分別獲得ATRP引發(fā)劑、RAFT引發(fā)劑和β-內(nèi)酰胺開(kāi)環(huán)聚合引發(fā)劑等，進(jìn)而進(jìn)行各類引發(fā)聚合反應(yīng)。本文用這些引發(fā)劑合成了不同類型的8種聚合物（Pol-1至Pol-8，圖2），這些聚合物分別具有不同的功能，且都保留了黏附分子DbaYKY，展示了DbaYKY黏附分子理論上可以和任何化合物或聚合物相連。

圖2. 黏附分子DbaYKY端基引發(fā)各類聚合反應(yīng)

  作者將黏附分子DbaYKY修飾在AFM探針上，單分子力譜測(cè)試結(jié)果表明DbaYKY與水凝膠的相互作用力中位數(shù)為223 pN（圖3）。為了研究DbaYKY中氨基和鄰苯二酚的重要性，作者合成了不帶氨基的YY，減少1個(gè)氨基的YKY，減少1個(gè)多巴的KYK，以及打亂氨基酸排序的KKYY。結(jié)果顯示YY的黏附力僅為82 pN，YKY為164 pN，說(shuō)明氨基對(duì)黏附力起到重要的協(xié)同作用；KYK的黏附力為172 pN，弱于DbaYKY，展示了至少2個(gè)多巴的必要性；KKYY的黏附力為203 pN，與DbaYKY沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明氨基酸排序?qū)︷じ搅o(wú)顯著影響。

圖3. 黏附分子DbaYKY, YY, YKY, KYK, and KKYY與PEG水凝膠的黏附力測(cè)試

  作者展示了將沒(méi)有任何反應(yīng)基團(tuán)的PEG水凝膠通過(guò)簡(jiǎn)單浸沒(méi)在含有DbaYKY的聚合物（Pol-1，Pol-3和Pol-7）溶液中，從而實(shí)現(xiàn)PEG水凝膠的修飾。對(duì)修飾前后的水凝膠進(jìn)行XPS和ATR-FTIR表征，以及Kaiser檢測(cè)，驗(yàn)證了功能分子已經(jīng)黏附在水凝膠表面。作者還嘗試用相同的修飾方法，將Pol-1，Pol-3和Pol-7分別換成對(duì)應(yīng)的不帶黏附基團(tuán)的Pol-9，Pol-10和Pol-11，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有黏附基團(tuán)的聚合物無(wú)法實(shí)現(xiàn)水凝膠修飾，因此聚合物與水凝膠的物理纏結(jié)是忽略不計(jì)的，這側(cè)面印證了水凝膠的功能化是黏附分子起主導(dǎo)作用。

圖4. 一步法普適水凝膠功能化策略及表征

  作者從多個(gè)角度展示了一步法普適水凝膠功能化新策略的應(yīng)用。將具有抗菌功能的Pol-1和Pol-3修飾到PEG和PVA水凝膠上，可以賦予水凝膠高效的抗菌性能（圖5）；將具有支持細(xì)胞黏附功能的聚合物Pol-7修飾到PEG、PHEMA、PSBMA、PVA和ALG水凝膠上，可以使本身抗黏附的水凝膠轉(zhuǎn)變?yōu)檩^好支持細(xì)胞黏附和鋪展的水凝膠（圖6）；將Pol-7修飾到PVA水凝膠上，修飾后的水凝膠在大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭姓故緝?yōu)異的促進(jìn)傷口修復(fù)功能（圖7）。

圖5. 一步法普適水凝膠功能化策略賦予水凝膠抗菌功能

圖6. 一步法普適水凝膠功能化策略賦予水凝膠支持細(xì)胞黏附功能

圖7. 一步法普適水凝膠功能化策略賦予水凝膠促進(jìn)傷口修復(fù)功能

  作者定量該功能化水凝膠策略的修飾量和修飾效率，并驗(yàn)證了該策略具有修飾的可控性和良好的穩(wěn)定性。此外，作者發(fā)現(xiàn)通過(guò)修飾凍干后的水凝膠，可以實(shí)現(xiàn)水凝膠表面和內(nèi)部的整體功能化。這一簡(jiǎn)單、普適的水凝膠功能方法為功能性水凝膠材料的制備提供新的策略，在材料學(xué)和生物醫(yī)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域具有廣闊應(yīng)用的前景。

  華東理工大學(xué)張東輝博士和碩士畢業(yè)生劉晶晶是該論文的第一作者，華東理工大學(xué)劉潤(rùn)輝教授是通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部等基金的資助。

  論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26659-0