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  水凝膠的力學(xué)性能在調(diào)控體外3D類(lèi)器官的形成與發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，目前廣泛使用的天然水凝膠，如Matrigel及其他細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）衍生產(chǎn)品，其組成不明確且復(fù)雜，力學(xué)性能無(wú)法調(diào)控。這一局限性給控制類(lèi)器官的發(fā)育軌跡及3D形態(tài)帶來(lái)了挑戰(zhàn)。盡管近年來(lái)已采用多種具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的合成水凝膠通過(guò)調(diào)節(jié)剛度來(lái)研究類(lèi)器官，但先進(jìn)研究強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)力學(xué)信號(hào)（包括動(dòng)態(tài)剛度軟化及動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)粘彈性）對(duì)優(yōu)化類(lèi)器官衍生以及對(duì)于模擬類(lèi)器官生長(zhǎng)過(guò)程中動(dòng)態(tài)生理狀態(tài)至關(guān)重要。研究表明動(dòng)態(tài)水凝膠具有很大的潛力，但該概念常被混淆使用，且在3D類(lèi)器官衍生過(guò)程中缺乏系統(tǒng)性綜述以澄清這一模糊性。此外，動(dòng)態(tài)力學(xué)信號(hào)調(diào)節(jié)類(lèi)器官衍生的機(jī)制尚未被充分報(bào)道。

  據(jù)此，西交大魏釗研究員聯(lián)合北大楊根教授總結(jié)并分析了用于3D類(lèi)器官衍生的可調(diào)力學(xué)性能動(dòng)態(tài)水凝膠，并將其分為動(dòng)態(tài)軟化水凝膠和動(dòng)態(tài)粘彈性水凝膠，歸納了動(dòng)態(tài)水凝膠的設(shè)計(jì)方法以及動(dòng)態(tài)力學(xué)對(duì)3D類(lèi)器官衍生過(guò)程的影響。此外，探討了動(dòng)態(tài)水凝膠在3D類(lèi)器官衍生中的應(yīng)用和前景，以促進(jìn)合成水凝膠的理性設(shè)計(jì)，指導(dǎo)3D類(lèi)器官衍生并推動(dòng)類(lèi)器官技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用。該工作近期以“Dynamic Hydrogels with Tunable Mechanics for 3D Organoid Derivation”為題發(fā)表于Small上。

  該綜述聚焦于動(dòng)態(tài)水凝膠在 3D 類(lèi)器官培養(yǎng)中的應(yīng)用，指出天然水凝膠如 Matrigel 存在成分復(fù)雜、力學(xué)性能不可調(diào)等局限，而合成動(dòng)態(tài)水凝膠通過(guò)動(dòng)態(tài)硬度軟化（DSHs）和動(dòng)態(tài)粘彈性（DVHs） 等力學(xué)調(diào)控策略，可模擬體內(nèi)動(dòng)態(tài)生理環(huán)境，促進(jìn)類(lèi)器官發(fā)育。文中系統(tǒng)分類(lèi)了 DSHs（如水解、酶、溫度、光、磁響應(yīng)型）和 DVHs（基于物理相互作用或動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵）的設(shè)計(jì)策略，闡述了其通過(guò)整合素 / YAP 信號(hào)通路和機(jī)械敏感離子通道等機(jī)制調(diào)控類(lèi)器官形成的作用，并展望了其在疾病建模、藥物篩選及再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用前景。

圖1 四種不同合成水凝膠在三維類(lèi)器官培養(yǎng)中的對(duì)比研究。隨著細(xì)胞增殖與類(lèi)器官體積增大：(a)在SHs體系中，水凝膠對(duì)類(lèi)器官施加的機(jī)械力持續(xù)累積，最終阻礙其進(jìn)一步生長(zhǎng)與形態(tài)發(fā)生；(b)在FDHs體系中，因水凝膠完全降解導(dǎo)致類(lèi)器官-基質(zhì)間細(xì)胞黏附喪失，引發(fā)類(lèi)器官脫落與凋亡現(xiàn)象；(c)相比之下，DSHs體系可通過(guò)磁場(chǎng)、酶解、光照等外源刺激調(diào)控機(jī)械力。這些因子的介入使水凝膠發(fā)生軟化剛度變化，從而促進(jìn)類(lèi)器官發(fā)育并最終形成結(jié)構(gòu)完整的類(lèi)器官；(d)在DVHs體系中，水凝膠的應(yīng)力松弛特性使作用于類(lèi)器官的機(jī)械力逐步衰減，為類(lèi)器官培養(yǎng)及完整結(jié)構(gòu)的成功構(gòu)建創(chuàng)造了有利條件。

  三維類(lèi)器官培養(yǎng)中DSHs與動(dòng)態(tài)粘彈性水凝膠DVHs的設(shè)計(jì)策略示意圖顯示，動(dòng)態(tài)水凝膠已被廣泛應(yīng)用于三維類(lèi)器官培養(yǎng)領(lǐng)域。其中，DSHs（示意圖上半部分）通過(guò)水解作用、光響應(yīng)性、電荷響應(yīng)性、酶響應(yīng)性及磁響應(yīng)性實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)力學(xué)性能的調(diào)控；而DVHs（示意圖下半部分）則借助酰腙鍵、硼酸酯鍵、二硒鍵（DiSe bonds）、烯丙基硫醚、主客體相互作用、狄爾斯-阿爾德反應(yīng)（Diels-Alder）、氫鍵、離子相互作用以及多重相互作用，構(gòu)建出適用于三維類(lèi)器官培養(yǎng)的動(dòng)態(tài)粘彈性體系。

  本文系統(tǒng)綜述了3D類(lèi)器官衍生的動(dòng)態(tài)水凝膠的分類(lèi)和設(shè)計(jì)原理，重點(diǎn)解析了其通過(guò)動(dòng)態(tài)機(jī)械性能調(diào)控類(lèi)器官發(fā)育的核心機(jī)制。并且展望了動(dòng)態(tài)水凝膠與新興技術(shù)（如生物3D打印、微流控器官芯片、單細(xì)胞組學(xué)分析）的融合潛力，提出通過(guò)多尺度動(dòng)態(tài)調(diào)控（力學(xué)-化學(xué)-生物學(xué)）構(gòu)建更接近生理狀態(tài)的類(lèi)器官模型，為疾病機(jī)制解析、藥物篩選及再生醫(yī)學(xué)提供革新性工具，推動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療從理論走向臨床實(shí)踐。

  原文鏈接 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202501862