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  潰瘍性結(jié)腸炎（UC）作為一種慢性、易復(fù)發(fā)的腸道疾病，因無法治愈，被稱為“綠色癌癥”。傳統(tǒng)治療方法，如氨基水楊酸、皮質(zhì)類固醇等，雖能一定程度上緩解癥狀，但存在諸多局限，包括副作用顯著、高復(fù)發(fā)率以及難以根治等問題。而新興的活菌療法（LBT）雖然為UC治療帶來了新希望，卻又面臨細(xì)菌在胃腸道存活率低、難以長(zhǎng)期定植以及治療目標(biāo)不明確等挑戰(zhàn)。利用功能元件對(duì)生物體進(jìn)行外源調(diào)控從而強(qiáng)化其結(jié)構(gòu)和功能是一種新興的生物體智能強(qiáng)化策略。前期，朱偉教授課題組圍繞這一策略開展了大量研究工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e20240611; Adv. Sci. 2024, 11, 2305126；ACS Nano 2022, 16, 2164-2175；Nat. Commun. 2022, 13（1）, 6265；Adv. Funct. Mater., 2021, 31(10): 2005935；J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 17, 6305；ACS Nano 2020, 14, 7, 7847–7859等）。然而由于缺乏明確定義的治療靶點(diǎn)，LBT的發(fā)展和臨床應(yīng)用仍然受到阻礙，這削弱了治療效果的特異性和穩(wěn)健性，并繼續(xù)阻礙其發(fā)展和應(yīng)用。此外，當(dāng)前LBT研究主要通過調(diào)節(jié)菌群組成（促進(jìn)有益菌、抑制有害菌）來實(shí)現(xiàn)從“不健康”到“健康”狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。相較于廣泛調(diào)節(jié)，靶向調(diào)控特定腸道細(xì)菌（旨在重建或優(yōu)化腸道微生態(tài)平衡）為解決疾病機(jī)制提供了更精準(zhǔn)的途徑。盡管相關(guān)研究有限，但靶向消除UC相關(guān)病原體及對(duì)菌群進(jìn)行動(dòng)態(tài)、精確調(diào)控，有望提升治療相關(guān)性和有效性，對(duì)改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量意義重大。

  為此，朱偉教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出了一種基因與化學(xué)協(xié)同工程化益生菌的策略，用于精準(zhǔn)調(diào)節(jié)腸道菌群，推動(dòng)LBT在UC治療領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展和臨床轉(zhuǎn)化。該策略巧妙結(jié)合基因工程與化學(xué)改性，使益生菌搖身一變成為能在腸道內(nèi)長(zhǎng)期定植并持續(xù)發(fā)揮作用的“超級(jí)細(xì)胞工廠”和“特洛伊木馬”戰(zhàn)士，使其在腸道中高效調(diào)節(jié)腸道菌群和炎癥反應(yīng)，有望為UC治療帶來新突破。具體而言，該研究旨在驗(yàn)證兩項(xiàng)核心創(chuàng)新概念：（1）利用外源強(qiáng)化策略增強(qiáng)口服細(xì)菌的功效；（2）通過基因工程實(shí)現(xiàn)更高效的腸道菌群調(diào)控。作者選擇大腸桿菌 Nissle 1917（EcN）作為模型菌株，運(yùn)用生物和化學(xué)工具對(duì)其進(jìn)行兩項(xiàng)關(guān)鍵改造，構(gòu)建出 EcN::mcmA@P/O 菌株：（1）基因重編程以實(shí)現(xiàn)抗菌肽 MccM 的持續(xù)產(chǎn)生；（2）采用聚電解質(zhì)復(fù)合涂層進(jìn)行封裝。

圖1. 通過化學(xué)與合成生物學(xué)的協(xié)同作用增強(qiáng)益生菌治療UC 策略。a） EcN：：mcmA@P/O制備流程。b）化學(xué)修飾增強(qiáng)環(huán)境耐受性：可控的表面修飾強(qiáng)化工程菌外源功能，提升其在口服遞送中對(duì)胃腸道極端環(huán)境的適應(yīng)性。C） 原位精準(zhǔn)調(diào)控：工程菌原位合成抗菌肽動(dòng)態(tài)、準(zhǔn)確地調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，抑制炎癥反應(yīng)。

雙重工程框架賦予工程化益生菌兩大優(yōu)勢(shì)：

  1）外源強(qiáng)化顯著增強(qiáng)細(xì)菌耐受 — 利用氧化淀粉（OS）的物理屏障效應(yīng)和聚乙烯亞胺（PEI）的親質(zhì)子效應(yīng)，通過靜電/氫鍵作用一步法開發(fā)出聚電解質(zhì)復(fù)合涂層。聚電解質(zhì)涂層并沒有改變EcN固有的生物學(xué)特性，但顯著增強(qiáng)了其耐受胃腸道極端環(huán)境的能力，從而提高了口服利用效率（圖2）。

圖2. ECN的化學(xué)工程.

  2）內(nèi)源改造強(qiáng)化病原體拮抗和炎癥調(diào)節(jié) — 益生菌的基因工程改造旨在殺菌劑的局部表達(dá)，增強(qiáng)藥物靶向性并最大限度地減少副作用，同時(shí)利用其天然能力定植腸道和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，以進(jìn)一步提高治療效果。與 EcN 相比，EcN：：mcmA 表現(xiàn)出增強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)功能和抗菌活性（圖3）。

圖3. ECN 的基因工程。

  雙重改性解鎖“超級(jí)細(xì)胞工廠”“特洛伊木馬” 之力：（圖4）。 聚電解質(zhì)涂層改性的 EcN::mcmA@P/O 可在胃腸道極端環(huán)境中穩(wěn)定存在，化身 “超級(jí)細(xì)胞工廠”，持續(xù)原位生產(chǎn)殺菌劑 MccM 。MccM 通過“特洛伊木馬”機(jī)制作用于細(xì)菌外膜的 TonB 受體，破壞細(xì)胞膜完整性，致使細(xì)菌死亡。由于 UC 患者與健康對(duì)照者糞便微生物群的主要區(qū)別在于革蘭氏陰性（G?）細(xì)菌，而此類細(xì)菌細(xì)胞壁和外膜較薄，對(duì)MccM更為敏感。EcN::mcmA@P/O 具有卓越的菌群、免疫調(diào)節(jié)能力，mccM 的過表達(dá)強(qiáng)化了益生菌的菌群調(diào)節(jié)功效，聚電解質(zhì)復(fù)合涂層則進(jìn)一步放大了這一優(yōu)勢(shì)。

  在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的小鼠UC模型中，EcN::mcmA@P/O的口服干預(yù)有效重塑了小鼠腸道菌群，顯著減輕炎癥反應(yīng)并恢復(fù)微生態(tài)平衡。此外，該平臺(tái)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)不僅體現(xiàn)在療效上，其基因回路的模塊化設(shè)計(jì)便于替換抗菌劑，可適應(yīng)不同物種特異性抗菌靶標(biāo)，從而實(shí)現(xiàn)定制化治療應(yīng)用。該研究為 UC 治療開辟了新的路徑，同時(shí)為未來基于工程益生菌的精準(zhǔn)醫(yī)療提供了寶貴借鑒。

圖4. EcN::mcmA@P/O 對(duì)DSS誘導(dǎo)的小鼠UC的治療效果。

  以上相關(guān)成果以“Synergistic Genetic and Chemical Engineering of Probiotics for Enhanced Intestinal Microbiota Regulation and Ulcerative Colitis Treatment”為題發(fā)表于《Advanced Materials》上，該論文共同第一作者為華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院博士研究生江佳妮和馬毅副教授，通訊作者為華南理工大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院朱偉教授和中南林業(yè)科技大學(xué)林親錄教授、李江濤副教授。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目支持。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202417050