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  心血管疾病作為全球首要致死病因，其約85%的死亡源于血管阻塞所致的缺血性心臟病。在冠狀動脈介入治療領(lǐng)域，藥物涂層球囊（DCB）以其“無植入”優(yōu)勢引領(lǐng)臨床革新，但術(shù)后管腔再狹窄仍困擾臨床。其核心問題在于內(nèi)皮屏障完整性的破壞--球囊擴張引發(fā)活性氧（ROS）爆發(fā)，導致內(nèi)皮細胞間緊密連接（TJs）結(jié)構(gòu)崩解，進而觸發(fā)炎癥風暴與平滑肌異常增生。傳統(tǒng)療法聚焦抗增殖或促內(nèi)皮再生，但常忽視了TJs修復這一維系血管穩(wěn)態(tài)的“第一道防線”。

  為此，浙江大學傅國勝/黃翯/趙靜團隊，從介入創(chuàng)傷引發(fā)的血管微環(huán)境變化出發(fā)，創(chuàng)新性地將“內(nèi)皮屏障精準修復”理念融入介入器械設(shè)計，開發(fā)了一種可噴涂、ROS響應(yīng)型水凝膠涂層（OA@G-NO/B-EC）。它像“感知傷口”般響應(yīng)微環(huán)境變化，精準修復內(nèi)皮屏障，破解再狹窄難題。凝膠涂層適配超聲噴涂工藝，制備精確可控，具有重要的轉(zhuǎn)化潛力。

  研究成果以“Sprayable Reactive Oxygen Species-Responsive Hydrogel Coatings Restore Endothelial Barrier Integrity for Functional Vascular Healing”為題發(fā)表于ACS Nano期刊，并得到浙江大學計劍教授與任科峰教授的指導與支持。

圖1 ROS響應(yīng)水凝膠涂層（OA@G-NO/B-EC）動態(tài)修復內(nèi)皮屏障，抑制血管再狹窄。病理階段：球囊損傷導致TJs破壞，ROS爆發(fā)誘發(fā)M1型巨噬細胞浸潤及平滑肌增生；修復階段：涂層靶向釋放抗氧化劑（清除ROS，修復TJs）與NO（激活內(nèi)皮遷移），逆轉(zhuǎn)M1/M2巨噬細胞極化，重建血管穩(wěn)態(tài)

【文章要點】

一、ROS清除與NO釋放水凝膠涂層

  OA@G-NO/B-EC水凝膠通過超聲靜電噴涂工藝精確制備，主要由可逆的苯硼酸咖啡酸酯前藥（B-EC）和大分子一氧化氮（NO）供體（G-NO）組成。二者通過席夫堿反應(yīng)與多巴胺修飾的氧化多糖（OA）在共噴涂過程中實現(xiàn)瞬時自交聯(lián)。水凝膠能夠通過氫鍵、陽離子-π等多重作用力與血管內(nèi)壁發(fā)生相互作用。雙動態(tài)共價鍵（席夫堿鍵+苯硼酸酯鍵）使得該水凝膠涂層能在ROS積累時逐步解聚，精準釋放抗氧化劑咖啡酸酯和NO供體。實驗結(jié)果顯示，在1 mM H?O?刺激下，藥物釋放率達到42%，ROS清除率超過85%。在300 μM H?O?刺激下，G-NO釋放量即達到60%。

圖2 OA@G-NO/B-EC凝膠涂層的制備與表征

二、加強內(nèi)皮緊密連接、減少炎性細胞浸潤

  涂層能夠有效恢復內(nèi)皮細胞間TJs關(guān)鍵蛋白（如ZO-1、Claudin-5和JAM-A的表達分別增加26%、111%和54%），減少巨噬細胞的黏附與遷移（分別降低78%和19%），降低內(nèi)皮通透性（Evan blue和FITC-dextran的滲透分別減少64%和7%）。RNA測序分析表明，涂層通過上調(diào)TJs相關(guān)基因，抑制NF-κB通路，促進內(nèi)皮修復。

圖3 OA@G-NO/B-EC介入后內(nèi)皮間緊密連接和巨噬細胞滲透

三、即時涂層轉(zhuǎn)移、維持血管通暢性

  在大鼠腹主動脈模型中，水凝膠涂層能迅速轉(zhuǎn)移到動脈壁上，且該涂層未促進血小板附著或聚集，無栓塞風險。30天后超聲顯示，OA@G-NO/B-EC涂層組血流速度積分（VTI）提升12%，血管內(nèi)徑擴大17%。H&E染色顯示新生內(nèi)膜面積減少38%。

圖4 OA@G-NO/B-EC涂層球囊進行體內(nèi)腹主動脈擴張

四、加速內(nèi)皮愈合和功能修復

  OA@G-NO/B-EC涂層顯著促進了內(nèi)皮細胞增殖與遷移（eNOS免疫熒光染色證實內(nèi)皮覆蓋率超70%），并恢復了內(nèi)皮TJs的結(jié)構(gòu)（TJs寬度從91.56 nm恢復至17.21 nm，接近正常水平）、提升相關(guān)蛋白表達和分布，為血管修復提供了長效保護。該凝膠涂層能夠有效促進內(nèi)皮修復，抑制炎癥反應(yīng)，防止再狹窄。

圖5 介入治療后主動脈的內(nèi)皮覆蓋和屏障功能完整性

【結(jié)論與展望】

  本研究設(shè)計的新型ROS響應(yīng)水凝膠涂層（OA@G-NO/B-EC）通過雙動態(tài)共價鍵實現(xiàn)精準治療，功能協(xié)同：ROS觸發(fā)涂層崩解，釋放咖啡酸酯（清除ROS，修復內(nèi)皮TJs）與NO供體（促進內(nèi)皮再生），提升TJs蛋白（ZO-1、Claudin-5、JAM-M）表達，降低內(nèi)皮通透性。動物實驗顯示，涂層球囊使血管壁面積恢復至近正常水平，炎癥因子顯著下降，內(nèi)皮覆蓋率提升；RNA測序證實其通過調(diào)控NF-κB/Nrf2通路重塑血管穩(wěn)態(tài)。該涂層具有重要轉(zhuǎn)化價值，適配超聲噴涂工藝，涂層厚度及降解速率精確可控，且可拓展至支架、人工血管、心臟瓣膜等器械表面，推動局部藥物遞送技術(shù)的革新。

第一作者

  趙靜：浙大邵逸夫醫(yī)院特聘研究員，天津大學博士，浙江大學博士后。主要研究方向為心血管植介入材料及表面改性，主持國家自然科學基金、浙江省自然科學基金和中國博士后自然科學基金等多個科研項目。近年來以第一/共一身份在Advanced Functional Material，ACS Nano，Acta Biomaterialia等國際著名期刊發(fā)表論文10余篇，授權(quán)國家發(fā)明專利3項，參編學術(shù)專著1章。并擔任Front. Bioeng. Biotechnol.審稿編輯，以及Exploration、VIEW及J. Zhejiang Univ., Sci., A等雜志青年編委。

通訊作者

  傅國勝：留德醫(yī)學博士、主任醫(yī)師、博士生導師、浙江大學求是特聘醫(yī)師。現(xiàn)任浙江大學附屬邵逸夫醫(yī)院心內(nèi)科主任，浙江省心血管介入與精準診治研究重點實驗室主任，心血管創(chuàng)新器械浙江省工程研究中心主任，浙江省醫(yī)學重點學科心血管再生醫(yī)學創(chuàng)新學科帶頭人。長期從事心血管臨床和基礎(chǔ)研究，是我國知名介入心臟病學專家，在復雜冠心病、瓣膜病介入治療領(lǐng)域具有較高的造詣。所領(lǐng)導的科研團隊致力于缺血性心臟病再生修復治療和心血管介入器械的創(chuàng)新研究工作，近年來先后主持國家自然科學基金、國家重點研發(fā)項目子課題、省重點研發(fā)等多項重大科研項目，發(fā)表SCI論文50余篇，并榮獲2015年度浙江省科技進步一等獎。

  黃翯：浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院副院長，浙江省心血管介入與再生修復研究重點實驗室PI，中華醫(yī)學會心血管病學分會女性健康學組委員，浙江省醫(yī)學會心血管病學分會秘書長，浙江省醫(yī)學會介入心血管病學分會委員，浙江省生物醫(yī)學工程協(xié)會心律專業(yè)委員會腔內(nèi)影像及干預學組副組長。主要研究巨噬細胞動脈粥樣硬化進展與糖尿病代謝紊亂，動脈腔內(nèi)影像學與多組學研究整合工作，主持國家自然科學基金，浙江省領(lǐng)雁項目，浙江省自然科學基金，浙江省中醫(yī)藥重大項目，浙江省委省共建重點項目多項，負責并管理浙江省多臨床中心臨床及轉(zhuǎn)化研究。

  傅佳寅：浙江大學本科及碩士，新加坡南洋理工大學博士，美國康奈爾大學博士后，現(xiàn)任浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院特聘研究員。主要從事金屬可降解心血管支架材料,水凝膠載藥系統(tǒng)治療血管損傷后內(nèi)膜增生，人工血管及藥物涂層球囊等研究。承擔浙江省自然科學基金委探索青年項目1項，浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃青年創(chuàng)新項目1項，浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃一般項目1項。近5年發(fā)表SCI論文32篇，其中以第一作者或共同第一作者在Advanced Functional Material， ACS Nano，Bioactive Materials，Biomaterials，Small，Acta Biomaterialia，Trends in Biotechnoloqy等國際著名期刊上發(fā)表論文8篇，以第一發(fā)明人授權(quán)發(fā)明專利1項。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c05477