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  針對這一挑戰(zhàn)，吉林大學陳學思院士和孫靜教授研究團隊從分子伴侶蛋白的動態(tài)調(diào)控機制中獲得啟示，創(chuàng)新性地設計了一種活性聚類肽高分子作為組裝輔助因子，聚類肽是一類結構獨特的合成高分子，其主鏈結構與聚肽高分子類似，但不含手性中心且缺乏強氫鍵作用，這種結構賦予其優(yōu)異的分子柔韌性和可調(diào)控的分子間相互作用，在功能性納米材料構建中展現(xiàn)出巨大潛力。

  研究團隊通過模擬生物大分子的精準組裝過程，采用生物活性聚類肽電解質(zhì)調(diào)控UA的原位動態(tài)自組裝，成功構建了具有pH響應特性的螺旋納米纖維結構（圖1）。該自組裝過程呈現(xiàn)明顯的三階段演化特征：首先形成納米級亞結構單元，隨后組裝為病毒樣納米顆粒，最終自發(fā)組織成穩(wěn)定的螺旋納米纖維結構（圖2）。研究證實，該組裝體系的穩(wěn)定性受到多重因素的協(xié)同調(diào)控，特別是電荷比、鹽濃度、聚合度及溶液pH值等關鍵參數(shù)。值得注意的是，該體系展現(xiàn)出優(yōu)異的可逆pH響應行為：在中性pH條件下維持穩(wěn)定的纖維形態(tài)，而在酸性環(huán)境中則自發(fā)轉變?yōu)椴《緲蛹{米顆粒。這種智能化的形貌轉換特性顯著提升了納米載體在腫瘤組織中的滲透效率（圖3）。

圖1. 酸響應性螺旋納米纖維的制備及抗腫瘤機理。

圖2. 螺旋納米纖維的形成過程。

圖3. 螺旋納米纖維的pH響應性。

  通過引入酸響應基團和靶向分子乳糖酸（LA），該遞送系統(tǒng)實現(xiàn)了多重功能優(yōu)化：在酸性腫瘤微環(huán)境（TME）中高效轉變?yōu)閹д姾傻牟《緲蛹{米顆粒，顯著提升腫瘤細胞的特異性攝取（圖4）；在細胞內(nèi)實現(xiàn)溶酶體逃逸并靶向線粒體；在高過氧化氫環(huán)境下觸發(fā)藥物可控釋放，通過誘導線粒體損傷途徑誘導細胞凋亡。同時，部分釋放組分可在細胞質(zhì)中重新自組裝為纖維狀結構，顯著延長藥物滯留時間（圖5）。實驗證實，該遞送體系展現(xiàn)出優(yōu)異的協(xié)同治療效果，其抗腫瘤效率顯著優(yōu)于單一療法，能夠有效抑制小鼠腫瘤生長和轉移（圖6）。

圖4. TME響應性納米藥物的性能。

圖5. TME響應性納米藥物的抗腫瘤機理。

圖6. TME響應性納米藥物的體內(nèi)抗腫瘤和抑制轉移能力。

  本研究提出的“天然藥物-活性聚類肽”仿生組裝策略，成功構建了具有pH響應性形貌轉換功能的智能納米纖維載藥系統(tǒng)，有效解決了UA臨床應用的關鍵瓶頸。該平臺不僅實現(xiàn)了UA的腫瘤靶向遞送和可控釋放，還通過線粒體損傷機制發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應。這一研究為天然產(chǎn)物的納米醫(yī)學應用提供了新思路，并有望拓展至其他疏水性抗腫瘤藥物的遞送系統(tǒng)開發(fā)，具有重要的臨床轉化價值。未來研究可進一步優(yōu)化聚類肽的分子設計，探索其在聯(lián)合免疫治療或靶向-化療協(xié)同中的應用潛力。該工作以“Bioactive Assembly Cofactor-Assisted Ursolic Acid Helix for Enhanced Anticancer Efficacy via In Situ Virus-like Transition”為題發(fā)表在《Journal of the American Chemical Society》上，DOI: 10.1021/jacs.5c01214。文章第一作者是吉林大學博士后林敏博士，該研究得到國家自然科學基金委的支持。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c01214