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  合成高載藥量的納米藥物一直是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)的任務(wù)，而實(shí)現(xiàn)此類納米藥物的普遍適用、連續(xù)化、大規(guī)模生產(chǎn)更是難上加難。近日，四川大學(xué)李旭東教授、陳君澤教授與香港城市大學(xué)譚超良教授團(tuán)隊(duì)合作，提出了一種基于多酚-氨基酸縮合物的可擴(kuò)展材料庫，成功實(shí)現(xiàn)了超高載藥量納米藥物的高效連續(xù)生產(chǎn)。該研究成果發(fā)表在Advanced Materials期刊上。

研究亮點(diǎn)：

  多功能材料庫：本研究通過選擇不同的氨基酸，提供了一種多酚-氨基酸縮合物膠體球材料庫。該策略能夠精確調(diào)控載體的關(guān)鍵特性，如載藥能力、生物活性、臨界聚集濃度等，為不同應(yīng)用場景提供了多樣化的選擇。

  超高載藥量：通過溶劑介導(dǎo)的縮合物分解與重組，紫杉醇（PTX）的載藥量最高 86%。對于多種難溶性藥物分子，載藥量均超過50%，顯示出廣泛的適用性。

  連續(xù)化生產(chǎn)：利用微流控技術(shù)，納米藥物的生產(chǎn)效率可達(dá)5 mL/min（每天36克），且納米顆粒的尺寸可精確調(diào)控，多分散指數(shù)（PDI）低于0.2。

研究背景：

  目前，約40%的市場化藥物和90%的臨床候選藥物存在水溶性差的問題，導(dǎo)致其生物利用度低、療效受限。傳統(tǒng)的納米藥物遞送系統(tǒng)通常載藥量較低（<10%），需要多次給藥和大劑量載體，增加了治療復(fù)雜性和潛在的健康風(fēng)險(xiǎn)。因此，開發(fā)高載藥量的納米藥物遞送系統(tǒng)迫在眉睫。將藥物通過研磨、超聲處理和高壓均質(zhì)化等方法粉碎至納米尺度，是生產(chǎn)高藥物含量納米顆粒（如納米晶藥物）的最直接方法之一。然而，這種方法通常需要高能量或高壓輸入，且尺寸縮減的效率受到限制，特別是對于100納米以下的納米顆粒。此外，該過程通常需要使用專門的穩(wěn)定劑。乳液法和納米沉淀法是廣泛用于制備載藥聚合物納米顆粒的技術(shù)。使用聚合物薄膜水化法制備聚(2-噁唑啉)聚合物納米顆粒時(shí)，共載紫杉醇（PTX）和姜黃素的載藥量可達(dá)56%。與乳液法相比，納米沉淀法提供了更簡單、更具成本效益的方法，并且無需外部能量輸入。通過機(jī)器學(xué)習(xí)和高通量實(shí)驗(yàn)的廣泛篩選，已經(jīng)鑒定出幾種具有高載藥量的自組裝納米顆粒。此外，利用定量結(jié)構(gòu)-納米顆粒組裝預(yù)測（QSNAP）模型開發(fā)了一種基于染料的靶向遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了極高的載藥水平。一種濃度控制的連續(xù)納米沉淀法，稱為鹽誘導(dǎo)納米沉淀法，已被開發(fā)用于制造載藥量高達(dá)66.5 wt%的聚合物納米顆粒。冰模板法也被報(bào)道用于制備無載體納米藥物。但是這些方法的連續(xù)生產(chǎn)受到多種原因的限制。

  微流控納米沉淀技術(shù)通過利用流體擴(kuò)散、混合、乳化或其組合，實(shí)現(xiàn)了各種納米材料的連續(xù)生產(chǎn)。微流控技術(shù)具有顯著的優(yōu)勢，包括自動(dòng)化、提高生產(chǎn)效率和可重復(fù)性。微流控系統(tǒng)中對流體混合動(dòng)力學(xué)和環(huán)境參數(shù)的精確控制優(yōu)化了自組裝過程，促進(jìn)了快速生產(chǎn)。微流控設(shè)備的封閉性質(zhì)也支持無菌顆粒制備。盡管微流控技術(shù)已應(yīng)用于合成各種載藥納米顆粒，但所得載體通常表現(xiàn)出低載藥量。例如，使用流動(dòng)聚焦微流控設(shè)備時(shí)，mPEG-PLGA對姜黃素的最高載藥效率為3.4%。在使用微流控技術(shù)組裝的紫杉醇載藥PLGA納米顆粒中，載藥量范圍約為1%至7%。微流控技術(shù)是生產(chǎn)納米藥物的重要新興技術(shù)，但在生產(chǎn)高載藥量納米藥物領(lǐng)域仍鮮有探索。

創(chuàng)新方法：

  李旭東教授團(tuán)隊(duì)一直致力于通過天然酚類化合物開發(fā)治療性納米功能材料，例如基于氧化偶聯(lián)的多孔微球（J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 4179?4182），粒徑精確可控的蛋白多酚納米粒（J. Mater. Chem. B, 2018,6, 1373），聚合多酚多功能材料（ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 34, 37914-37928；ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 30, 33550-33563；ACS Sustainable Chemistry & Engineering；J. Mater. Chem. B 2023, 11, 11505-11518），可食用超小多酚納米酶（Chemical Engineering Journal 500 (2024) 157090）。

  此研究中團(tuán)隊(duì)以天然茶多酚（EGCG）為原料，通過選擇不同的氨基酸，構(gòu)建了一個(gè)多酚-氨基酸膠體球庫，這些膠體球具備可重復(fù)解組裝和再組裝的性能。研究人員，利用微流控技術(shù)膠體球的性能結(jié)合，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了高載藥量和連續(xù)高通量生產(chǎn)。該研究不僅為納米藥物的高效生產(chǎn)提供了新思路，還為解決難溶性藥物的遞送難題提供了創(chuàng)新方案�；诙喾拥募{米載體不僅具有高載藥量，還具備優(yōu)異的生物相容性和治療效果，未來有望在腫瘤治療、炎癥性疾病治療等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

  論文信息：

  A Library of Polyphenol-Amino Acid Condensates for High-Throughput Continuous Flow Production of Nanomedicines with Ultra-High Drug Loading
  Zeng Yi, Xiaomin Ma, Qiulan Tong, Lei Ma, Yunfei Tan, Danni Liu, Chaoliang Tan*, Junze Chen*, Xudong Li*（李旭東，四川大學(xué)）
  Advanced Materials, 2025, DOI: 10.1002/adma.202417534

  https://doi.org/10.1002/adma.202417534

第一作者信息介紹

  易增，四川大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院專職科研崗副研究員。主要從事“天然酚類功能材料和納米藥物” 在組織修復(fù)、消化系統(tǒng)疾病和腫瘤防治相關(guān)研究，在Advanced Materials, Chemical Engineering Journal，Green Chemistry, ACS Appl. Mater. Interfaces, ACS Sustainable Chemistry & Engineering, Carbohyd. Polym., J. Mater. Chem. B, ACS Biomaterials Science & Engineering, Colloids and Surfaces B Biointerfaces, ACS Applied Nano Materials等期刊發(fā)表系列SCI論文，研究成果入選ACS Editors’ Choice編輯推薦亮點(diǎn)文章，J. Mater. Chem. B HOT paper欄目，獲授權(quán)國家發(fā)明專利4項(xiàng)。

  馬曉敏，四川大學(xué)華西醫(yī)院專職科研崗副研究員。獲得國家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目，四川省自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目等多項(xiàng)基金的支持。主要從事“新型遞送平臺的構(gòu)筑及其在呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病精準(zhǔn)診療中的應(yīng)用研究”，在Adv. Mater.、Adv. Healthc. Mater.、Chem. Eng. J.、Carbohyd. Polym.、ACS Appl. Mater. Interfaces、Inorg. Chem.、J. Mater. Chem. B、ACS Sustainable Chem. Eng.、Colloid. Surface. B及ACS Appl. Nano Mater.等期刊發(fā)表多篇SCI論文。

通訊作者信息介紹

  譚超良，香港城市大學(xué)電機(jī)工程系終身副教授，博導(dǎo)，國家優(yōu)秀青年基金（港澳）獲得者（2021）。2024年當(dāng)選“國際先進(jìn)材料協(xié)會(huì)會(huì)士”，2018-2024年連續(xù)7年入選“全球高被引科學(xué)家”（科睿唯安），2020-2024年連續(xù)5年入選“世界前2%科學(xué)家”（斯坦福大學(xué)），2022-2024年連續(xù)3年入選“全球頂尖前10萬科學(xué)家”榜單（全球?qū)W者庫）。研究涉及二維材料、電子器件、光電探測器、人工智能芯片、生物納米材料和納米醫(yī)學(xué)等多學(xué)科交叉領(lǐng)域。在Nature、Nat. Nanotechnol.、Nat. Rev. Mater.、Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Nat. Commun.、Adv. Mater.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等國際知名期刊上發(fā)表SCI論文190余篇，其中39篇入選ESI高被引論文，論文總引用33000余次，H因子83，擔(dān)任《Smart Materials and Devices》副主編，擔(dān)任《物理化學(xué)學(xué)報(bào)》、《Science Bulletin》、《Nanomaterials》和《Energies》編委，2023年Advanced Materials期刊“明日之星”，2022年Small期刊“明日之星”，2023年Materials Chemistry Frontiers期刊和2021年Journal of Materials Chemistry A期刊“新銳科學(xué)家”。

  陳君澤，四川大學(xué)特聘研究員，博導(dǎo)，四川大學(xué)雙百人才項(xiàng)目入選者。主要從事納米異質(zhì)結(jié)構(gòu)的液相制備與性能研究。已在Nat. Chem.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、Chem. Rev. 等國際著名SCI學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文40余篇，他引8000余次。授權(quán)專利3項(xiàng)。

  李旭東，四川大學(xué)二級教授，博導(dǎo)，在天然茶多酚功能納米化方面取得了一系列研究成果，包括天然氨基酸誘導(dǎo)的茶多酚自組裝、模塊化靈活調(diào)控茶多酚納米粒性能、茶多酚協(xié)同光動(dòng)治療、純天然多酚防曬乳劑、茶多酚-姜黃素聯(lián)合治療AKI和茶多酚Pickering乳劑系列工作。這些工作將天然茶多酚功能分子轉(zhuǎn)化為具有功能作用的載體平臺，為天然多酚新型納米材料的合理設(shè)計(jì)和制備提供了新的平臺技術(shù)，將極大推進(jìn)天然多酚新材料的開發(fā)應(yīng)用。長期從事組織修復(fù)與再生用納米結(jié)構(gòu)/功能生物材料和植物多酚資源利用的研究，先后承擔(dān)國家973計(jì)劃項(xiàng)目課題、國家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目和四川省科技攻關(guān)項(xiàng)目。發(fā)表一系列的研究論文和獲十多個(gè)授權(quán)國家發(fā)明專利，論文成果入選英國皇家化學(xué)會(huì)、美國化學(xué)會(huì)和自然中國研究亮點(diǎn)推薦。