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青大胡浩、于冰/北化徐福建團隊 Biomaterials：負載多聚脫氧核糖核苷酸納米載體的近紅外響應(yīng)水凝膠用于增強慢性傷口愈合
2024-09-04  來源：高分子科技

  傷口愈合是一個復(fù)雜而有序的動態(tài)調(diào)節(jié)過程，涉及一系列細胞、細胞因子以及細胞外基質(zhì)等在時間和空間上有序的相互作用。然而，慢性傷口，如糖尿病傷口，愈合過程存在多種不利的誘發(fā)因素，這使得糖尿病傷口很難像正常創(chuàng)面愈合過程一樣及時、有規(guī)律的愈合。多脫氧核糖核苷酸（PDRN）作為一種生物活性分子，已被證明對血管生成、膠原蛋白合成和成纖維細胞活性有積極影響，這為糖尿病傷口的治療帶來了新的希望。采用納米藥物遞送系統(tǒng)可提高核酸類藥物穩(wěn)定性和生物利用度。因此，設(shè)計一種針對慢性傷口修復(fù)的智能控釋水凝膠敷料，提高PDRN胞吞效率與治療效果是一項具有重要意義的工作。


  近期，北京化工大學(xué)徐福建教授團隊和青島大學(xué)于冰教授/胡浩副教授團隊在Biomaterials期刊上發(fā)表了一篇題為An NIR-responsive hydrogel loaded with polydeoxyribonucleotide nano-vectors for enhanced chronic wound healing的研究。作為一種類生長因子的生物活性分子，PDRN天然存在于人類胎盤中，是細胞內(nèi)生成DNA的原料之一，具有天然的生物相容性。PDRN已被證明在傷口愈合、疤痕修復(fù)、關(guān)節(jié)損傷等方面發(fā)揮強大的抗炎修復(fù)功效，并對血管新生、膠原合成、成纖維細胞及成骨細胞的細胞活性產(chǎn)生積極的促進作用。如圖1所示，研究團隊設(shè)計了一種近紅外光（NIR）響應(yīng)控釋核酸載體的納米復(fù)合水凝膠（稱為PCNPs@NIR-gel）。作者首先制備了含有雙鍵的季銨化殼聚糖（QWCSG），并通過共聚與聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。二硫化鉬納米片（MoS2 NSs）和核酸載體（PCNPs）同時封裝在水凝膠基質(zhì)中。MoS2 NSs與過氧化二硫酸鉀（KPS）形成氧化還原系統(tǒng)，在溫和的條件下引發(fā)自由基聚合，并固化在水凝膠基質(zhì)中作為交聯(lián)位點。MoS2 NSs可以通過NIR光熱轉(zhuǎn)換提高水凝膠的溫度，從而觸發(fā)水凝膠的體積收縮并實現(xiàn)NIR介導(dǎo)的PCNPs釋放。同時，季銨化殼聚糖賦予了水凝膠抗菌特性。水凝膠敷料引入的局部溫度升高也會加強抗菌效果。利用糖尿病小鼠全層皮膚缺損模型，驗證了PCNPs@NIR-gel對促進創(chuàng)面愈合、促進血管生成、減緩炎癥反應(yīng)、引導(dǎo)組織再生的作用。該納米復(fù)合水凝膠整合了生物力學(xué)性能和生物化學(xué)活性，是促進慢性糖尿病傷口愈合的優(yōu)秀候選材料。


圖1 納米復(fù)合水凝膠的制備及應(yīng)用示意圖


  由于促炎因子的調(diào)節(jié)不平衡、細胞增殖受阻和生長因子的異常調(diào)節(jié)，慢性糖尿病傷口很難像正常傷口愈合那樣有組織和及時地愈合。研究作者們以NIH 3T3細胞為模型，驗證了在體外近紅外光的作用下，納米復(fù)合水凝膠對細胞內(nèi)VEGF蛋白表達、對細胞增殖和遷移的促進效果，證明了該復(fù)合水凝膠作為傷口敷料中核酸類藥物的有效性（圖2）。PDRN的抗炎作用與巨噬細胞的表型調(diào)節(jié)有關(guān)，研究作者通過免疫熒光染色觀察，發(fā)現(xiàn)PDRN可以增強M2活化和減輕炎癥。


圖2 水凝膠促愈合和抗炎作用的體外評價


  為了評估PCNPs@NIR-gel對慢性糖尿病傷口的愈合效果，研究作者使用糖尿病小鼠建立了全層皮膚缺損模型（圖3）。聯(lián)合實驗組（NO.4）的創(chuàng)面愈合效果最明顯，說明其實現(xiàn)了NIR介導(dǎo)的PCNPs給藥。PDRN的釋放加速了創(chuàng)面愈合過程。


圖3 納米復(fù)合水凝膠對糖尿病創(chuàng)面的影響


  為了研究PDRN加速傷口愈合的機制，作者收集了PCNPs處理的傷口組織進行基因轉(zhuǎn)錄分析。PI3K-Akt信號通路是一種細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可響應(yīng)細胞外信號，促進細胞增殖、生長和血管生成。cAMP通路的激活抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生并增強白細胞募集，從而有效終止炎癥過程。作者認為PDRN可以通過調(diào)節(jié)PI3K-Akt信號通路和cAMP信號通路促進傷口修復(fù)（圖4）。


圖4 轉(zhuǎn)錄組多維度綜合分析圖


  本研究中，作者利用MoS2 NSs的光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)，實現(xiàn)了對復(fù)合凝膠敷料中PCNPs時間和空間上的精確控制輸送，將類似于基因治療的方法應(yīng)用到了傷口修復(fù)問題上。所提出的刺激響應(yīng)納米復(fù)合水凝膠為慢性難治性傷口的臨床治療提供了一種新的解決方案。


  上述工作得到了該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金和山東省自然科學(xué)基金的支持。該論文第一作者是青島大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院碩士研究生孫琰禎和李瑤，青島大學(xué)胡浩副教授、于冰教授和北京化工大學(xué)徐福建教授為共同通訊作者。


  此外，作者團隊前期也已提出系列多糖基水凝膠遞送核酸藥物用于創(chuàng)面修復(fù)（Carbohydrate Polymers 2023,300,120298; Biomaterials science 2021,9,5533），推動了多糖基水凝膠作為生物醫(yī)用材料的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，為臨床傷口修復(fù)提供了新的治療策略。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122789

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