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浙江大學計劍、王幽香團隊 ACS Nano：通過級聯(lián)觸發(fā)一氧化氮釋放和類芬頓反應實現(xiàn)增強的經(jīng)皮化學動力學療法
2023-08-27  來源：高分子科技

  化學動力療法（Chemodynamic therapy,CDT）是一種極具前景的新型腫瘤治療方法。這種療法利用芬頓（類芬頓）反應將腫瘤中的雙氧水（H2O2）轉(zhuǎn)化為高毒性的羥基自由基（?OH）用于特異性殺死腫瘤細胞。然而，腫瘤內(nèi)芬頓（類芬頓）反應的有效性受到了H2O2水平不足和還原型谷胱甘肽（GSH）大量存在的限制，這也是基于芬頓（類芬頓）反應CDT低效的兩大重要原因。因此，迫切需要能夠突破這些限制的策略來實現(xiàn)CDT的高效應用。


  近期，浙江大學高分子系計劍、王幽香團隊報道了一種胞內(nèi)pH激活的級聯(lián)響應性藥物載體P-NO-CA@Fe，用于實現(xiàn)肉桂醛（CA）和一氧化氮（NO）增強的CDT。該團隊利用可溶解微針（Microneedle，MN）透皮遞送該藥物探索了其在惡性黑色素瘤治療上的應用（圖1）。 


圖1. 微針貼片透皮遞送P-NO-CA@Fe藥物載體用于黑色素瘤治療的級聯(lián)策略示意圖。


  級聯(lián)響應性藥物P-NO-CA@Fe基于聚酰胺胺（PAMAM）樹枝狀聚合物進行制備，其表面鍵接了H2O2增強劑CA和NO供體精氨酸（Arg），同時利用配位作用負載了類芬頓反應催化劑鐵離子。藥物被癌細胞內(nèi)化后，CA和鐵離子能夠響應胞內(nèi)酸性環(huán)境釋放。釋放的CA隨后增強了內(nèi)源性H2O2的產(chǎn)生，并氧化Arg生成具有GSH消耗能力的NO。這一系列反應為鐵離子最大限度地發(fā)揮CDT的毒性從而放大細胞內(nèi)氧化應激創(chuàng)造了有利條件。材料表征結(jié)果表明，前藥復合物成功通過合成和配位作用進行制備。體外模擬釋放實驗驗證了CA，鐵離子的酸響應釋放，以及NO的H2O2響應釋放（圖2）。 


圖2. P-NO-CA@Fe藥物載體的制備和表征。


  體外細胞實驗結(jié)果表明，P-NO-CA@Fe藥物載體能夠高效地在細胞內(nèi)釋放NO消耗GSH，并觸發(fā)?OH的生成。這極大地增強了細胞內(nèi)的氧化應激，抑制了谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的表達，從而通過誘導細胞凋亡和鐵死亡的方式實現(xiàn)對腫瘤細胞的高效殺滅（圖3和圖4）。 


圖3. P-NO-CA@Fe藥物載體在細胞內(nèi)觸發(fā)NO釋放和?OH生成，導致氧化應激的放大。


圖4. P-NO-CA@Fe藥物載體介導的細胞毒性、細胞凋亡以及細胞鐵死亡。


  這些P-NO-CA@Fe藥物載體進一步被封裝至水溶性的聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）基質(zhì)中用于制備成微針貼片。所制備的貼片為10*10的微針陣列，針體為圓錐形，其高度和間距都為1000 μm，底邊直徑為450 μm。通過觀察熒光標記的前藥復合物和元素分析發(fā)現(xiàn)，前藥復合物均一地分布在針體內(nèi)。力學壓縮實驗表明微針具有足夠的強度刺入皮膚，這在組織學分析中得到進一步驗證。在作用5分鐘后，超過80%的藥物能夠被遞送至體內(nèi)（圖5）。


圖5. 負載P-NO-CA@Fe藥物載體的微針的表征


  體內(nèi)動物實驗表明，負載P-NO-CA@Fe MNs能夠有效抑制A375黑色素瘤荷瘤小鼠的腫瘤生長，驗證了其通過細胞凋亡和鐵死亡抑制腫瘤生長的路徑（圖6）。 


圖6. 體內(nèi)腫瘤治療效果以及機制驗證。


  以上研究成果以“Enhanced Transcutaneous Chemodynamic Therapy for Melanoma Treatment through Cascaded Fenton-like Reactions and Nitric Oxide Delivery”為題發(fā)表于《ACS Nano》。浙江大學博士生余偉江、博士后賈凡博士為文章的共同第一作者，浙江大學計劍教授、王幽香副教授為本文的共同通訊作者。該研究得到國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學基金，浙江省自然科學基金的支持。


  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c02964

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（責任編輯：xu）
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