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浙江大學周珠賢團隊《Adv. Mater.》：高通量篩選表面工程化花菁染料納米點實現(xiàn)治療性抗體實體瘤內(nèi)的主動遞送
2023-07-13  來源：高分子科技

  生物大分子，如蛋白質(zhì)和核酸，是生命體生長、繁殖和維持許多重要功能所必需的活性物質(zhì)；诳贵w等生物大分子的治療方法具有特異性強、安全性好和療效高等優(yōu)點，已在癌癥等多種疾病的治療上顯示出了巨大的潛力。與小分子藥物類似，生物大分子藥物必須被遞送至作用靶點才能發(fā)揮藥效；然而，生物大分子因具有較大的尺寸，更難克服復雜的生理屏障，例如細胞膜和致密的細胞外基質(zhì)（如腫瘤微環(huán)境等）。因此，生物大分子藥物的高效遞送仍是巨大挑戰(zhàn)，是提高其治療效果和臨床轉(zhuǎn)化的關鍵。



  生命體內(nèi)，細胞利用分子馬達蛋白、運輸泵和膜納米管等多種轉(zhuǎn)運體實現(xiàn)生物大分子快速、準確的主動轉(zhuǎn)運。近日，浙江大學周珠賢團隊提出：人工合成的載體材料，可以通過合理設計表面化學結(jié)構(gòu)，控制其與細胞的相互作用，進而高效誘導細胞轉(zhuǎn)胞吞行為，使之可以攜帶生物大分子有效穿越細胞等生理屏障。為了闡明這一想法，作者基于前期發(fā)展的花菁染料為核的聚賴氨酸樹狀大分子（花菁染料納米點，Angew Chem 2022, 134, e202202128），通過表面修飾不同氨基酸，平行合成了一系列具有不同表面化學、結(jié)構(gòu)精準的Cy5納米點載體庫（G5-AA），采用高通量熒光篩選G5-AA在不同細胞中的內(nèi)吞、外排和轉(zhuǎn)胞吞行為（圖1a），得到了具有優(yōu)異轉(zhuǎn)胞吞誘導能力的納米載體G5-R。通過無銅點擊化學反應將G5-R與免疫檢查點抑制劑αPD-L1偶聯(lián)得到αPD-L1-G5-R（圖1b），并將其負載在纖維蛋白凝膠中得到αPD-L1-G5-R@fibrin。為了測試αPD-L1-G5-R@fibrin應用于局部手術后殘余腫瘤免疫治療的療效，作者構(gòu)建了模擬臨床的CT26小鼠術后殘余腫瘤模型。研究發(fā)現(xiàn)主動轉(zhuǎn)運載體G5-R一旦遇到殘留腫瘤細胞，就會觸發(fā)細胞的轉(zhuǎn)胞吞作用，攜帶αPD-L1高效進入腫瘤組織，與腫瘤細胞表面的PD-L1受體結(jié)合，解除免疫抑制，激活免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細胞（圖1c）。該研究構(gòu)建的主動轉(zhuǎn)運載體為治療性抗體等生物大分子的瘤內(nèi)遞送提供了新策略，在克服實體腫瘤遞送屏障以及其他生理屏障（如血腦屏障和粘液屏障等）方面有很大的應用前景。 


圖1. 高通量熒光篩選Cy5納米點載體庫，用于攜帶αPD-L1在實體腫瘤中主動轉(zhuǎn)運和免疫治療的示意圖。

  首先，作者通過平行合成構(gòu)建了不同氨基酸修飾的G5-AA納米點庫，采用HPLC、Maldi-Tof、Zeta電位等表征了載體的精準結(jié)構(gòu)和表面電荷；通過細胞與載體共孵育和酶標儀熒光底讀，高通量篩選了G5-AA其在不同細胞中的內(nèi)吞、外排和轉(zhuǎn)胞吞能力（圖2）；評估了G5-AA納米點在體外腫瘤球和體內(nèi)小鼠耳朵腫瘤模型的瘤內(nèi)滲透能力（圖3），篩選出了具有最佳誘導癌細胞轉(zhuǎn)胞吞作用的納米點Cy5-G5-R（G5-R）。 


圖2. G5-AA納米點的表征及其在各種細胞系的胞吞和胞吐行為。


 圖3. G5-AA納米點腫瘤滲透能力評價。


  通過無銅點擊化學方法，將G5-R與αPD-L1偶聯(lián)得到αPD-L1-G5-R，采用Maldi-Tof、DLS、Zeta電位和UV等表征了其結(jié)構(gòu)、表面電荷和光學性質(zhì)；αPD-L1-G5-R與細胞或腫瘤球共孵育實驗顯示G5-R能夠攜帶αPD-L1高效進入細胞、觸發(fā)轉(zhuǎn)胞吞作用、主動轉(zhuǎn)運至腫瘤球深處（圖4）。 


圖4. Cy5納米點和αPD-L1偶聯(lián)物（αPD-L1-G5-R）的表征及其腫瘤滲透能力。


  最后，作者將αPD-L1-G5-R@fibrin應用于CT26-luc結(jié)腸癌的不完全腫瘤切除模型的局部免疫治療（圖5）。結(jié)果顯示，與所有對照組相比αPD-L1-G5-R@fibrin展現(xiàn)出了最佳的免疫治療作用，用αPD-L1-G5-R@fibrin處理的小鼠中有50 %存活了50天以上，與其他組相比，這些小鼠的存活時間明顯更長。 


圖5. αPD-L1-G5-R@fibrin抑制CT26腫瘤術后復發(fā)。


  該研究為獲得具有高效腫瘤主動遞送能力的納米顆粒提供了高通量篩選方法，為提高治療性抗體腫瘤滲透能力提供了有效策略。重要的是該策略有望擴展應用于克服其他生物大分子的腫瘤遞送屏障和其他復雜的生理屏障。該研究成果以“High Throughput Screening of Surface Engineered Cyanine Nanodots for Active Transport of Therapeutic Antibody into Solid Tumor”為題在線發(fā)表于國際權(quán)威期刊《Advanced Materials》。浙江大學化學工程與生物工程學院周珠賢副教授為文章通訊作者，秦亞婷博士后為文章第一作者。該工作得到國家重點研發(fā)計劃項目（2021YFA1201200）、國家自然科學基金項目（21875211和52073249）和浙江省重點研發(fā)計劃項目（2020C01123）的資助。


  參考文獻：Qin Y, Wang G, Chen L, Sun Y, Yang J, Piao Y, Shen Y, Zhou Z. High Throughput Screening of Surface Engineered Cyanine Nanodots for Active Transport of Therapeutic Antibody into Solid Tumor. Adv Mater. 2023, e2302292.


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202302292

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（責任編輯：xu）
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