葡萄糖代謝途徑的改變是腫瘤代謝重編程的典型特征之一，其與腫瘤乏氧、微酸等微環(huán)境特征密切相關(guān)。腫瘤乏氧會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞通過糖酵解途徑獲取能量，而乳酸等代謝產(chǎn)物的累積又會(huì)導(dǎo)致腫瘤微酸環(huán)境的形成，進(jìn)而協(xié)同導(dǎo)致腫瘤免疫抑制性微環(huán)境的形成。這不但會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，還會(huì)導(dǎo)致腫瘤對(duì)放療、化療、免疫治療等多種治療手段產(chǎn)生嚴(yán)重的耐受性。
近日，蘇州大學(xué)劉莊教授和馮良珠研究員團(tuán)隊(duì)針對(duì)這一問題成功設(shè)計(jì)構(gòu)建了一個(gè)兼具腫瘤乏氧與微酸調(diào)控功能的氟化碳酸鈣基復(fù)合納米藥物，探索了其在調(diào)控腫瘤內(nèi)葡萄糖代謝途徑、逆轉(zhuǎn)免疫抑制性微環(huán)境和增敏放療療效方面的潛力。作者首先通過配位反應(yīng)將多巴胺修飾的全氟癸二酸分子（PFSEA-DA2）與金屬鐵離子（Fe3+）包覆在碳酸鈣納米顆粒表面，制備得到了一種多功能氟化碳酸鈣納米復(fù)合物（fCaCO3）。聚乙二醇表面修飾后，所得到的fCaCO3-PEG可高效負(fù)載全氟-15-冠醚(PFCE)，進(jìn)而作為一種有效的氧氣遞送載體與質(zhì)子中和劑。研究表明，經(jīng)靜脈注射后，PFCE@fCaCO3-PEG不僅可以作為一種長循環(huán)的納米氧氣儲(chǔ)存器，以減輕腫瘤缺氧，還可以通過抑制乳酸的產(chǎn)生并消耗細(xì)胞外質(zhì)子，從而有效中和酸性腫瘤微環(huán)境。在不同免疫原性的腫瘤模型中，PFCE@fCaCO3-PEG均表現(xiàn)出顯著的放射增敏效果。此外，PFCE@fCaCO3-PEG輔助放射療法還可以通過改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境，激活系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)遠(yuǎn)端腫瘤的有效抑制并有效防止腫瘤的復(fù)發(fā)（示意圖）。
示意圖 PFCE@fCaCO3-PEG 納米調(diào)節(jié)器增強(qiáng)腫瘤放療的機(jī)制圖
實(shí)驗(yàn)結(jié)果方面，作者首先在全氟癸二酸（PFSEA）的兩端共價(jià)偶聯(lián)多巴胺分子來合成末端為鄰苯二酚結(jié)構(gòu)的PFSEA-DA2，之后以無定型碳酸鈣納米顆粒為模板，利用PFSEA-DA2與Fe3+之間的配位作用，通過表面保護(hù)性刻蝕法制備氟化碳酸鈣納米顆粒（fCaCO3），經(jīng)表面PEG化修飾后物理吸附PFCE后得到了兼具高效的氧氣負(fù)載能力以及質(zhì)子中和能力PFCE@fCaCO3-PEG（圖1）。
圖1. PFCE@fCaCO3-PEG的合成與表征
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，負(fù)載氧氣的PFCE@fCaCO3-PEG可以有效重塑低氧條件下CT26細(xì)胞的葡萄糖代謝，降低細(xì)胞低氧代謝中缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）、乳酸脫氫酶 A（LDHA）和碳酸酐酶IX（CAIX）的表達(dá)水平，進(jìn)而降低胞內(nèi)乳酸的產(chǎn)生，并最終顯著逆轉(zhuǎn)微酸和缺氧誘導(dǎo)的放射耐受性（圖2）。
圖2. PFCE@fCaCO3-PEG納米反應(yīng)器的放射增敏效果
通過建立小鼠腫瘤模型，作者發(fā)現(xiàn)PFCE@fCaCO3-PEG具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，可實(shí)現(xiàn)高效的腫瘤富集。與此同時(shí)，PFCE@fCaCO3-PEG可用于腫瘤的多模態(tài)成像（磁共振成像、光聲成像）。隨后，作者驗(yàn)證了PFCE@fCaCO3-PEG納米調(diào)節(jié)器能夠有效改善腫瘤乏氧，降低瘤內(nèi)乳酸的產(chǎn)生，并中和酸性腫瘤微環(huán)境（圖3）。
圖3. PFCE@fCaCO3-PEG藥代動(dòng)力學(xué)與腫瘤微環(huán)境調(diào)控能力研究
進(jìn)一步地，作者利用小鼠的皮下乳腺癌模型和結(jié)腸癌模型發(fā)現(xiàn)經(jīng)靜脈注射的PFCE@fCaCO3-PEG能夠有效地增強(qiáng)放療的療效，并且對(duì)機(jī)體不會(huì)造成任何明顯的不良反應(yīng)（圖4）。
圖4. PFCE@fCaCO3-PEG增敏放療研究
通過對(duì)PFCE@fCaCO3-PEG增敏放療的機(jī)制研究，作者發(fā)現(xiàn)PFCE@fCaCO3-PEG協(xié)同放射治療，可以有效地逆轉(zhuǎn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，同時(shí)激活機(jī)體的固有性和獲得性抗腫瘤免疫反應(yīng)（圖5）。
圖5. PFCE@fCaCO3-PEG增敏放療的免疫機(jī)制研究
最后，作者進(jìn)一步驗(yàn)證了PFCE@fCaCO3-PEG協(xié)同放射治療不僅可以通過遠(yuǎn)隔效應(yīng)（abscopal effect）抑制遠(yuǎn)端未治療腫瘤的生長，還可以通過引發(fā)長期的免疫記憶來抑制腫瘤的復(fù)發(fā)（圖6）。
圖6. PFCE@fCaCO3-PEG聯(lián)合放療的長期免疫記憶效應(yīng)研究
該工作以“Chemical Modulation of Glucose Metabolism with a Fluorinated CaCO3 Nanoregulator Can Potentiate Radiotherapy by Programming Antitumor Immunity”為題發(fā)表在ACS Nano上（DOI: 10.1021/acsnano.2c02688）。文章的通訊作者為蘇州大學(xué)劉莊教授和馮良珠研究員，第一作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究院董自亮博士和蘇州大學(xué)博士研究生王春杰。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c02688?fig=tgr1&ref=pdf
