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國(guó)家納米科學(xué)中心孟幻團(tuán)隊(duì)《Nano Today》：納米白介素-10基因免疫治療促進(jìn)肌肉修復(fù)
2022-07-25  來(lái)源：高分子科技

  肌肉受損后的修復(fù)和組織再生過(guò)程涉及復(fù)雜的免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)制。肌肉損傷初期，組織部位會(huì)募集大量巨噬細(xì)胞，并極化為M1表型，負(fù)責(zé)釋放炎癥因子，完成殺菌和異物清除功能。隨后，巨噬細(xì)胞需極化為M2表型，釋放抗炎細(xì)胞因子，促進(jìn)組織再生。


  國(guó)家納米科學(xué)中心孟幻研究員團(tuán)隊(duì)以肌肉受損、修復(fù)過(guò)程中M1/M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程為靶點(diǎn)，定制設(shè)計(jì)的一種自組裝納米載體，用于體內(nèi)遞送免疫調(diào)節(jié)白介素10質(zhì)粒DNA，促進(jìn)小鼠急性肌肉損傷模型中的組織修復(fù)（圖1）。


圖1. 體內(nèi)遞送免疫調(diào)節(jié)型IL-10質(zhì)粒DNA，加速受損肌肉修復(fù)


  通過(guò)使用不同陽(yáng)離子聚合物或磷脂（如PEI、PRX、LNP）、表面包被（PEGm-PGAn）等設(shè)計(jì)，該研究首先建立了一個(gè)包含12種納米粒子的納米載體庫(kù)，通過(guò)高通量篩選得到對(duì)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)染效率最高的納米載體，即：pIL-10 laden NP #4 （圖2）。該納米粒子能夠在巨噬細(xì)胞中，表達(dá)報(bào)告基因和白介素10（IL-10），后者可高效誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)化。 


圖2：免疫調(diào)節(jié)納米載體的體外高通量篩選


  裝載GFP質(zhì)；IL-10質(zhì)粒的納米載體分別在肌肉局部損傷模型和多肌肉受損模型中進(jìn)行生物分布、藥效學(xué)和安全性評(píng)價(jià)。報(bào)告基因GFP質(zhì)粒遞送使得研究者可以在復(fù)雜的肌肉微環(huán)境模型中原位確定表達(dá)目的蛋白的細(xì)胞亞型（圖3）。通過(guò)體內(nèi)遞送免疫調(diào)節(jié)IL-10質(zhì)粒DNA，研究者則發(fā)現(xiàn)：Cardiotoxin誘導(dǎo)的單點(diǎn)、多點(diǎn)肌肉損傷模型中，該納米遞送體系可以高效表達(dá)IL-10白介素，且募集了免疫調(diào)節(jié)型T細(xì)胞（Treg細(xì)胞），并顯著加速了肌肉修復(fù)的過(guò)程（圖4）。同時(shí)，在小鼠體內(nèi)該IL-10質(zhì)粒遞送系統(tǒng)有效減低了重組IL-10白介素蛋白誘導(dǎo)的腎毒性。 


圖3：體內(nèi)GFP質(zhì)粒在受損肌肉中的體內(nèi)表達(dá)


 圖4：IL-10質(zhì)粒免疫調(diào)節(jié)納米載體的AFM形貌特征及改善肌肉受損修復(fù)狀態(tài)的體內(nèi)評(píng)價(jià)


  值得一提的是，本研究在提供肌肉修復(fù)納米治療方案的同時(shí)，亦提供了體內(nèi)大核酸遞送的平臺(tái)技術(shù)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，具有特定物理化學(xué)性質(zhì)的PEGm-PGAn包被的PEI納米載體可以在某些難轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中（如：巨噬細(xì)胞、樹突類細(xì)胞等）實(shí)現(xiàn)體內(nèi)外蛋白表達(dá)。這一平臺(tái)技術(shù)的拓展應(yīng)用可能包括其他大核酸體內(nèi)遞送，如：mRNA、核酸/藥物組合等。該工作以“Interleukin-10 Plasmid Delivery by Polymeric Nanocarrier Shows Efficient and Safe Tissue Repair in Acute Muscle Damage Models in Mice”為題發(fā)表在《Nano Today》上。文章的第一作者是解曉東博士，現(xiàn)就職于閩江學(xué)院。該工作得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“納米前沿”重點(diǎn)專項(xiàng)等國(guó)家和省部級(jí)基金支持。


  原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1748013222001724

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