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  近期，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院林秋寧研究員、上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院周廣東研究員聯(lián)合設(shè)計(jì)了一種超快、高強(qiáng)、強(qiáng)粘的雜化光交聯(lián)（Hybrid Photo-Crosslinking）水凝膠技術(shù)。該類凝膠技術(shù)能夠滿足關(guān)節(jié)鏡微創(chuàng)手術(shù)要求，實(shí)現(xiàn)水壓環(huán)境下的光固化操作，進(jìn)一步利用該類水凝膠支架材料負(fù)載自體軟骨細(xì)胞，成功實(shí)現(xiàn)了大動物（豬）負(fù)重區(qū)關(guān)節(jié)軟骨缺損修復(fù)。相關(guān)工作以“Ultrafast, tough, and adhesive hydrogel based on hybrid photocrosslinking for articular cartilage repair in water-filled arthroscopy”為題發(fā)表在Science Advances, 2021, 7, eabg0628。

  關(guān)節(jié)軟骨損傷（如骨關(guān)節(jié)炎OA）是臨床上最常見的退行性關(guān)節(jié)疾病，在中老年人群中發(fā)病率極高，累及人群巨大，已成為影響中老年人生存質(zhì)量的重大社會問題。對于局限性軟骨缺損的中度退變患者，目前臨床上主要采用微骨折術(shù)和自體軟骨移植術(shù)進(jìn)行治療。經(jīng)過二十多年的發(fā)展，結(jié)合自體軟骨細(xì)胞和三維支架材料（如水凝膠）的組織工程技術(shù)為關(guān)節(jié)軟骨缺損修復(fù)提供了全新的治療策略。隨著臨床上微創(chuàng)手術(shù)的普遍化，理想的軟骨組織工程支架材料需要與當(dāng)前的關(guān)節(jié)鏡手術(shù)相結(jié)合。與開放式手術(shù)不同，標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)節(jié)鏡操作過程需要一定的水壓（~10 kPa）將關(guān)節(jié)腔撐開，以便于手術(shù)觀察與操作，這對當(dāng)前的水凝膠技術(shù)提出了巨大的挑戰(zhàn)：要求材料能夠通過腔鏡器械準(zhǔn)確注射到缺損部位并在水下快速固化，固化后與周圍組織牢固粘合且在水壓環(huán)境下維持機(jī)械穩(wěn)定性。然而，迄今仍然沒有一項(xiàng)水凝膠技術(shù)能夠突破該挑戰(zhàn)。

  基于此，上海交通大學(xué)林秋寧/周廣東團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種新型的雜化光交聯(lián)水凝膠系統(tǒng)，通過將該團(tuán)隊(duì)特色的光致亞胺交聯(lián)策略和傳統(tǒng)的光引發(fā)自由基聚合交聯(lián)策略結(jié)合，實(shí)現(xiàn)一次光照秒級構(gòu)建高強(qiáng)、高粘的雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠。如圖1所示，除了透明質(zhì)酸高分子上雙建官能團(tuán)的快速聚合交聯(lián)外，另一透明質(zhì)酸高分子上的鄰硝基芐醇在光照下生成的醛基，能夠與明膠或周圍組織上的氨基反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠支架材料的一步構(gòu)建、以及膠層與周圍組織的化學(xué)鍵鍵合固定。該類凝膠技術(shù)具有超快的交聯(lián)速度（約1 s）、較高的力學(xué)性能（約2 MPa）、優(yōu)異的組織粘附能力（凝膠-軟骨界面強(qiáng)度：縱向拉伸力16.4±1.2 kPa；橫向剪切力29.0±3.2 kPa）。

圖1. 雜化光交聯(lián)水凝膠的構(gòu)建示意圖及理化性質(zhì)表征

  進(jìn)一步，本文驗(yàn)證了該類雜化光交聯(lián)水凝膠具有優(yōu)異的生物相容性與生物降解性，較低的免疫炎癥反應(yīng)，能夠作為支架材料包裹軟骨細(xì)胞，在裸鼠皮下再生成熟的組織工程軟骨。接著，本文重點(diǎn)探討了該雜化光交聯(lián)凝膠技術(shù)應(yīng)用于關(guān)節(jié)鏡水下原位修復(fù)軟骨缺損的可行性。如圖2所示，水凝膠前體溶液通過為該技術(shù)量身定制的關(guān)節(jié)鏡輔助裝置注射至水下的軟骨缺損部位，隨即打開395 nm光源，使膠液快速固化并與周圍軟骨組織一體化整合，得到的凝膠-軟骨復(fù)合物能夠承受47.8±6.5 kPa的水壓強(qiáng)度，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了臨床上關(guān)節(jié)鏡手術(shù)過程中所需的水壓（~ 10 kPa）。

圖2. 雜化光交聯(lián)凝膠技術(shù)用于關(guān)節(jié)鏡手術(shù)的體外模擬實(shí)驗(yàn)

  最后，本文應(yīng)用雜化光交聯(lián)水凝膠包裹自體軟骨細(xì)胞，成功實(shí)現(xiàn)了在體關(guān)節(jié)鏡手術(shù)下豬關(guān)節(jié)負(fù)重區(qū)的軟骨缺損修復(fù)。如圖3所示，與體外模擬實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，該水凝膠技術(shù)可以在連續(xù)液體（生理鹽水）灌溉壓力（~ 10 kPa）下，精準(zhǔn)修補(bǔ)軟骨缺損部位。實(shí)驗(yàn)組中，關(guān)節(jié)軟骨缺損處基本被新生的透明軟骨組織覆蓋，呈現(xiàn)出軟骨特異性染色和典型的軟骨陷窩結(jié)構(gòu)，并且與周圍正常軟骨組織整合一體化。綜上所述，該水凝膠技術(shù)集合了可控快速交聯(lián)、優(yōu)異機(jī)械性能以及可組織粘附的特性，滿足關(guān)節(jié)鏡手術(shù)水壓環(huán)境下的應(yīng)用要求，有望拓展成為微創(chuàng)手術(shù)盛行趨勢下軟骨缺損治療的新策略。

圖3. 雜化光交聯(lián)水凝膠技術(shù)用于關(guān)節(jié)鏡手術(shù)下的在體軟骨缺損修復(fù)

  本論文第一作者：華宇杰、夏會堂、賈立濤；通訊作者：周廣東、林秋寧，該工作得到了上海交通大學(xué)朱麟勇教授的悉心指導(dǎo)。動物實(shí)驗(yàn)關(guān)節(jié)鏡手術(shù)操作、設(shè)備以及數(shù)據(jù)結(jié)果分析等得到了長期合作方上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院趙金忠主任團(tuán)隊(duì)的大力支持。該工作得到了國家重大研發(fā)計(jì)劃（2019YFA0110500 、2017YFC1103900）、國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金（22022506）等項(xiàng)目支持。

  原文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/7/35/eabg0628

  下載：Ultrafast, tough, and adhesive hydrogel based on hybrid photocrosslinking for articular cartilage repair in water-filled arthroscopy