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  腫瘤的栓塞治療是一種通過阻塞腫瘤供血血管來切斷腫瘤細胞的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，進而餓死腫瘤的一種腫瘤治療方法。常用的血管栓塞材料一般包括固態(tài)栓塞劑和液態(tài)栓塞劑，包括顆粒栓塞劑、明膠海綿、載藥微球、碘化油、Onyx液態(tài)栓塞系統(tǒng)等。它們的性能并不全面，可以說國內(nèi)外發(fā)展至今，兼具良好操作性、高效栓塞性和高清晰造影效果的栓塞劑均十分欠缺。

  近日，在多年持續(xù)研究的基礎(chǔ)上，劉靜課題組報道了全新一代的功能復(fù)合型腫瘤栓塞劑：液態(tài)金屬/海藻酸鈣（LM/CA）水凝膠，其操作靈活簡便，可注射、可顯影、可載藥，可根據(jù)需要制成具有特定功能的腫瘤制劑。研究中引入鎵銦合金液態(tài)金屬（LM-liquid metal）經(jīng)超聲打碎成微小顆粒，均勻分散在海藻酸鈉（SA-sodium alginate）水溶液中，結(jié)合鈣離子溶液，可以在體原位快速形成固態(tài)液態(tài)金屬/海藻酸鈣（CA-calcium alginate）水凝膠。大量原理性試驗表明，這種水凝膠有著高度的血管順應(yīng)性、親水性好、結(jié)構(gòu)均一、可塑性好，注入體內(nèi)后與血管的結(jié)合致密牢靠，可作為高性能血管栓塞劑堵塞血管，通過引發(fā)腫瘤及周圍組織缺血壞死實施腫瘤治療。LM/CA水凝膠的突出優(yōu)點在于，具有快速固化能力，可實現(xiàn)血管內(nèi)定點迅速栓塞；其次，由于液態(tài)金屬具有優(yōu)異的X光顯影能力，使得該水凝膠在血管中具有可視性，大大提升了手術(shù)操作過程中材料的精準(zhǔn)定位；由于引入了多功能復(fù)合材料的思想，新型栓塞制劑在進一步擴展性能方面還有很大空間。而在此前，臨床上得到廣泛采用的栓塞劑的造影功能大多較為薄弱，嚴(yán)重制約了相應(yīng)手術(shù)的高效實施。此項成果以“Injectable and Radiopaque Liquid Metal/Calcium Alginate Hydrogels for Endovascular Embolization and Tumor Embolotherapy”為題在線發(fā)表于國際知名期刊Small上，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院2016級博士生范琳琳、2017級博士生段明輝、實驗動物中心謝忠忱老師為本文共同第一作者，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系教授、中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所雙聘研究員劉靜為本文通訊作者。

1. 材料的可注射性和可塑性

  LM/CA水凝膠在固化前黏度較低，具有優(yōu)異的流動性和可注射性，極大的簡便了材料的注射操作。

圖1. LM/CA水凝膠的制備及注射栓塞血管過程示意

圖2. LM/CA水凝膠的機械性能表征。A. 固化前材料的流動性和可注射性；B. 固化后材料的可塑性（塊狀、薄片狀、球狀、螺旋狀）；C. 水凝膠內(nèi)部3D網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，標(biāo)尺：500nm。D. 水凝膠的溶脹性能；E. 固化前材料的粘度；F. 25°C和G. 37°C下水凝膠的儲能模量和損耗模量。

2. 優(yōu)異的生物相容性和可視性

  經(jīng)動物體內(nèi)、外實驗研究表明，LM/CA水凝膠具有優(yōu)異的生物相容性。四周內(nèi)，小鼠肝、腎功能未見異常，體外溶血、凝血實驗結(jié)果未見異常。同時，LM/CA水凝膠具有X光和CT下可顯影性，這將對手術(shù)操作過程中栓塞材料的定位提供有力的支持與幫助。

圖3. LM/CA水凝膠的生物相容性能表征。A. 肝功能指標(biāo)；B. 腎功能指標(biāo)；C. 凝血實驗；D. 溶血實驗。

圖4. LM/CA水凝膠的可視化性能表征。A. 固化前材料在X光下造影成像圖。B. X光下材料的灰度值。C-F. 材料在大鼠股靜脈中的CT圖（紅圈位置表示LM/CA水凝膠）；G. LM/SA溶液及其X光圖(H.)；I. 離體豬心；J. 注射有LM/SA的豬心；K. LM/SA造影后的豬心X光圖。

3. 簡便操作、精準(zhǔn)定位和快速栓塞

  LM/CA水凝膠可采用一次性注射器進行血管內(nèi)定點注射，可在X光或DSA引導(dǎo)下精準(zhǔn)定位材料位置。LM/CA水凝膠具有優(yōu)異的血管栓塞效果，腫瘤栓塞治療效果顯著。

圖５. 兔耳血管栓塞表征。A. 兔耳耳緣靜脈血管栓塞；B. 耳緣靜脈血管栓塞后X光下顯影；C. 耳緣靜脈血管栓塞后紅外熱成像儀監(jiān)測血流情況；D. 兔耳中央動脈血管栓塞；E. 中央動脈血管栓塞后X光下顯影；中央動脈血管栓塞前F.和栓塞后G.紅外熱成像儀監(jiān)測血流情況；H. 正常兔耳切片；I. 靜脈栓塞兔耳切片；J. 動脈栓塞兔耳切片；K. 栓塞前數(shù)字減影血管造影圖（DSA）；L. 栓塞后DSA圖。

圖６. 對照組接受栓塞治療的腫瘤發(fā)生發(fā)展過程

圖7. 兔耳廓腫瘤栓塞治療表征。A. 兔耳廓腫瘤生長曲線；B. 兔子體重變化曲線；C. 兔耳廓腫瘤栓塞治療過程；D. 治療組；E. 對照組；F. 對照組核磁共振圖（MRI）；G. 治療組MRI圖；H. 無栓塞治療腫瘤組織切片；I.經(jīng)栓塞治療腫瘤組織切片。

  感謝國家自然科學(xué)基金重大項目(No.51890893)及北京市科委項目(No.Z171100000417004)資助！

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/smll.201903421