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  8月21日，國(guó)際頂級(jí)化學(xué)綜合期刊Accounts of Chemical Research (化學(xué)研究述評(píng)) (影響因子21.661) 在線發(fā)表了華中科技大學(xué)生命學(xué)院國(guó)家納米藥物工程技術(shù)研究中心楊祥良教授和李子福教授課題組的綜述論文，題目為《腫瘤血管靶向智能納米藥物》 (Smart Nanotherapeutic Targeting of Tumor Vasculature)，標(biāo)志該課題組及合作團(tuán)隊(duì)在腫瘤血管靶向智能納米藥物取得系列成果。

  高度紊亂的血管系統(tǒng)是惡性實(shí)體腫瘤的共性特征，腫瘤血管靶向治療已成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要組成部分，多種腫瘤血管靶向藥物也應(yīng)運(yùn)而生，有些（如貝伐珠單抗）已經(jīng)獲批上市。然而，目前用于腫瘤血管靶向治療的小分子或抗體藥物面臨療效低、毒副作用大等臨床挑戰(zhàn)。與小分子和抗體藥物相比，智能納米藥物具備更多的優(yōu)勢(shì)：利用靶向配體分子（如多肽和抗體）對(duì)納米藥物的表面進(jìn)行功能化修飾，納米藥物能夠精確地靶向腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而減少脫靶效應(yīng)，提高抗腫瘤效果；納米載體可以同時(shí)攜帶多種抗腫瘤藥物，實(shí)現(xiàn)時(shí)/空間精準(zhǔn)同步抗腫瘤綜合治療；可以將治療藥物和分子影像對(duì)比劑整合到一個(gè)納米載體，實(shí)現(xiàn)腫瘤血管的診療一體化；納米藥物可以實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境刺激響應(yīng)智能釋藥，定點(diǎn)清除腫瘤。因此，使用智能納米藥物靶向腫瘤血管治療前景廣闊。

  該綜述論文基于生命學(xué)院楊祥良教授團(tuán)隊(duì)和國(guó)家納米科學(xué)中心聶廣軍教授團(tuán)隊(duì)的前期工作，提出看似矛盾實(shí)則不矛盾的腫瘤血管堵與疏的調(diào)控策略。堵的目的是為了切斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)與氧氣的供給，疏的目的是為了提高抗腫瘤藥物的遞送效率與療效。楊祥良教授團(tuán)隊(duì)研制出一種溫敏納米凝膠實(shí)現(xiàn)肝癌高效與特異性栓塞，并提出使用高壓氧治療降低腫瘤血液黏度、增強(qiáng)血流灌注、克服腫瘤力學(xué)微環(huán)境屏障、提高納米藥物遞送效率和抗腫瘤療效。在腫瘤血管堵的調(diào)控策略方面，聶廣軍教授團(tuán)隊(duì)首次構(gòu)筑出裝載凝血酶的DNA納米機(jī)器人實(shí)現(xiàn)腫瘤部位超選擇性原位血栓生成、掐斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)與氧氣的供給，發(fā)展了腫瘤部位酸響應(yīng)納米藥物摧毀腫瘤補(bǔ)給血管。在腫瘤血管疏的調(diào)控策略方面，聶廣軍教授團(tuán)隊(duì)研制出腫瘤微環(huán)境高表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶響應(yīng)納米藥物選擇性清除腫瘤相關(guān)血小板、提高腫瘤血管通透性與抗腫瘤藥物瘤內(nèi)富集量，構(gòu)建了腫瘤部位酸響應(yīng)納米藥物遞送小干擾RNA敲除腫瘤血管上皮細(xì)胞關(guān)鍵蛋白、使腫瘤血管正常化。這6種腫瘤血管調(diào)控策略都取得極為顯著的抗腫瘤療效。

  經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞（TAE）是一種在醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的引導(dǎo)下，通過(guò)導(dǎo)管選擇性地將栓塞劑注入靶動(dòng)脈，以阻斷靶動(dòng)脈進(jìn)行腫瘤治療的技術(shù)。TAE被認(rèn)為是一種革命性的腫瘤治療方法，其療效迅速，并發(fā)癥發(fā)生率低，且易于與其它治療方法結(jié)合。例如，TAE與化療藥物的結(jié)合，也被稱為經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE），是不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）一線姑息療法的金標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但是，目前TAE和TACE臨床療效嚴(yán)重受限于血管栓塞劑。臨床上廣泛使用的固體栓塞劑（包括明膠海綿、聚乙烯醇微顆粒、海藻酸鈣微球）和液體栓塞劑（包括無(wú)水酒精和碘油）都有明顯的缺點(diǎn)：固體栓塞劑具備較好的栓塞性，可以栓塞腫瘤大血管但很難同時(shí)實(shí)現(xiàn)末梢血管栓塞；液體栓塞劑具備較好的流動(dòng)性，可以栓塞腫瘤末梢血管但面臨栓塞強(qiáng)度較低的問(wèn)題。這些栓塞劑無(wú)法同時(shí)兼顧栓塞性和流動(dòng)性，栓塞不足常引起腫瘤血管再通和腫瘤內(nèi)血液循環(huán)，最終導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。受血液凝固級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟發(fā)，楊祥良教授和趙彥兵教授課題組與協(xié)和醫(yī)院鄭傳勝教授合作，2011年基于聚（N-異丙基丙烯酰胺-甲基丙烯酸丁酯）（PIB）研發(fā)了一種智能納米凝膠。該納米凝膠展示出獨(dú)特的溫度觸發(fā)的溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變過(guò)程，可實(shí)現(xiàn)肝癌大血管和末梢血管永久性同步栓塞。這種新型血管栓塞劑PIB納米凝膠有效的解決了介入治療流動(dòng)性和栓塞性的矛盾。團(tuán)隊(duì)研制擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、效果顯著優(yōu)于現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外產(chǎn)品的新型肝癌介入栓塞材料，近10年在Advanced Functional Materials、Theranostics、Journal of Controlled Release等高水平雜志上發(fā)表論文近20篇。更重要的是，該團(tuán)隊(duì)掌握核心材料的小試、中試及放大生產(chǎn)的工藝研究、驗(yàn)證及質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)，有望打破我國(guó)肝癌介入治療嚴(yán)重依賴進(jìn)口碘油的卡脖子現(xiàn)狀。

  為促進(jìn)侵襲與轉(zhuǎn)移，腫瘤發(fā)展出一種獨(dú)特的血管新生模式，通過(guò)在已有的毛細(xì)血管上萌芽形成新的血管。這些新生血管迂曲、滲漏，結(jié)構(gòu)完整性差，內(nèi)皮細(xì)胞間隙大，平滑肌細(xì)胞缺失，周細(xì)胞和基底膜覆蓋不全。與正常的血管系統(tǒng)不同，腫瘤血管中的血流并不總是沿著固定的、單向的軌跡流動(dòng)；并非所有的血管都灌注良好，血流可能在短時(shí)間內(nèi)通過(guò)同一根血管走不同的路徑，甚至在相反的方向流動(dòng)。腫瘤血管結(jié)構(gòu)和功能性異常導(dǎo)致蛇形血流和灌注不良，形成一種獨(dú)特的微環(huán)境（腫瘤微環(huán)境；TME），表現(xiàn)為乏氧、高凝和免疫抑制。楊祥良教授和李子福教授課題組巧妙的利用臨床常用的高壓氧治療降低腫瘤血管中血液黏度、提高血流灌注、改善腫瘤微環(huán)境、顯著增強(qiáng)納米藥物抗腫瘤療效，相關(guān)研究工作發(fā)表在Advanced Science。

  李子福教授為該論文第一作者，楊祥良教授為共同通訊作者，共同通訊作者還包括國(guó)家納米科學(xué)中心李素萍教授和聶廣軍教授。華中科技大學(xué)為第一作者單位。該論文得到了國(guó)家重點(diǎn)研究計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金以及華中科技大學(xué)學(xué)術(shù)前沿青年團(tuán)隊(duì)的資助。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.9b00283