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  人們從未停止對(duì)大腦的探索。為什么人類可以思考？會(huì)有記憶？富有感情？這些讓人類區(qū)別于其他生物的本質(zhì)問(wèn)題一直困擾著我們，而我們對(duì)這些問(wèn)題的認(rèn)識(shí)還非常的粗淺。人類大腦中起到電生理功能的細(xì)胞被稱為神經(jīng)元。他們的數(shù)目堪比銀河中的星星，異常的脆弱并且不可再生。如何從結(jié)構(gòu)如此復(fù)雜，生理上又如此脆弱的大腦中觀察各個(gè)神經(jīng)元的行為，是解決上述問(wèn)題的先決條件。神經(jīng)元主要擁有電行為。這些電行為的本質(zhì)是帶電離子在神經(jīng)元細(xì)胞膜內(nèi)膜外的遷移。而我們用來(lái)檢測(cè)電信號(hào)的儀器由金屬這種電子導(dǎo)體構(gòu)成。神經(jīng)元與檢測(cè)儀器導(dǎo)電方式的不同會(huì)極大地增加接觸電阻，造成檢測(cè)信號(hào)的失真。上述種種要求使得我們需要擁有一種腦機(jī)接口來(lái)溝通有機(jī)的，柔軟的，離子導(dǎo)電的神經(jīng)組織和無(wú)機(jī)的，堅(jiān)硬的，電子導(dǎo)電的檢測(cè)設(shè)備。

  近日，哈佛大學(xué)鎖志剛教授團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)汪浩教授團(tuán)隊(duì)合作報(bào)道凝膠腦機(jī)接口。他們使用聚乙二醇作為凝膠網(wǎng)絡(luò)，人工腦脊液作為凝膠基質(zhì)，用以溝通神經(jīng)元與金屬設(shè)備（圖1.a）。在神經(jīng)元一側(cè)，離子根據(jù)神經(jīng)元的行為進(jìn)出細(xì)胞膜，引起了凝膠中電荷的變化。而電荷的變化在金屬一側(cè)產(chǎn)生感應(yīng)，驅(qū)使電子移動(dòng)，從而產(chǎn)生可被感應(yīng)的電流。文章首先復(fù)現(xiàn)了經(jīng)典的膜片鉗實(shí)驗(yàn)（圖1.b,c）。凝膠電極采集到的信號(hào)和傳統(tǒng)方法在波形和頻率分布上都相對(duì)一致（圖1.d,e,f），證明了凝膠腦機(jī)接口的可行性。該文章進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了自由移動(dòng)的小鼠的在體電生理記錄，記錄到的睡眠與覺(jué)醒信號(hào)與之前的文獻(xiàn)一致。

圖1. a. 凝膠腦機(jī)接口的基本原理。b. 在膜片鉗實(shí)驗(yàn)中使用凝膠記錄單個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞的電信號(hào)。c. 對(duì)應(yīng)于圖b的實(shí)驗(yàn)照片。d. 膜片鉗實(shí)驗(yàn)記錄到的信號(hào)。e. 凝膠電極與傳統(tǒng)電極記錄到的信號(hào)的平均波形對(duì)比。f. 凝膠電極與傳統(tǒng)電極記錄到的信號(hào)的頻率分布對(duì)比。

  為比較生物相容性，文中將凝膠電極，神經(jīng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)中常用的鉑電極以及臨床中常用的銀電極植入小鼠腦的相同部位，在兩周后對(duì)該部位下方組織進(jìn)行切片并免疫組化（圖2.a）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)凝膠電極引發(fā)了最少的星膠細(xì)胞和小膠細(xì)胞（圖2.b-d），從而證明了聚乙二醇-人工腦脊液凝膠相對(duì)于鉑和銀，具有較好的生物相容性。

圖2. 生物相容性檢驗(yàn)。a. 實(shí)驗(yàn)方法說(shuō)明。b. 腦在植入不同材料腦兩周后的組織切片，綠色顯示了小膠細(xì)胞，紅色顯示了星膠細(xì)胞。c. 膠質(zhì)細(xì)胞在距離埋植部位不同深度區(qū)域內(nèi)的數(shù)目。d. 膠質(zhì)細(xì)胞在距離埋植部位不同深度區(qū)域內(nèi)的熒光強(qiáng)度。

  光遺傳學(xué)方法是研究神經(jīng)生物學(xué)的有力工具。文章中采用的凝膠作為一種透明材料，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)光遺傳學(xué)所用光的傳導(dǎo)。文中實(shí)現(xiàn)了光電同傳的腦機(jī)接口（圖3.a,b）。光遺傳學(xué)所用的激光通過(guò)凝膠傳入到腦區(qū)，記錄到的電信號(hào)再?gòu)耐桓z傳出。在植入到控制小鼠恐懼的腦區(qū)后（圖3.c），通過(guò)凝膠對(duì)該腦區(qū)光刺激可以引起光遺傳小鼠的恐懼反應(yīng)（圖3.d），并且記錄到由光脈沖引發(fā)的神經(jīng)元規(guī)律性活動(dòng)（圖3.e）。在植入到控制小鼠睡眠的腦區(qū)后（圖3.f），通過(guò)凝膠對(duì)該腦區(qū)光刺激可以將小鼠從睡眠中喚醒，通過(guò)通一根凝膠可以檢測(cè)在整個(gè)過(guò)程的腦區(qū)電生理活動(dòng)變化（圖3.g-h）。

圖3. 光電同傳腦機(jī)接口。a. 電極裝置示意圖。b. 電極裝置照片以及植入后小鼠照片。c. 恐懼誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)的電極植入部位。d. 恐懼誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)小鼠恐懼時(shí)間統(tǒng)計(jì)。e. 光電同傳下，由光脈沖引發(fā)了神經(jīng)元規(guī)律性興奮。f. 睡眠覺(jué)醒實(shí)驗(yàn)的電極植入部位。g. 光電同傳下，通過(guò)激光刺激小鼠在睡眠中覺(jué)醒，并記錄下整個(gè)過(guò)程的信號(hào)。h. 對(duì)應(yīng)于圖g的頻率強(qiáng)度圖。i. 對(duì)應(yīng)于圖g的頻譜圖。

  為了解決電極在植入時(shí)需要高彈性模量以扎進(jìn)腦區(qū)，而在植入后需要低彈性模量以擁有較好生物相容性的矛盾。該文章還提出了冰凍植入法。凝膠的組分大部分是水，文中先將凝膠冰凍以獲得高模量從而進(jìn)行植入實(shí)驗(yàn)。之后凝膠在鼠腦中的體溫下解凍，恢復(fù)到原有彈性模量以維持生物相容性。

  可以看出，凝膠接口在實(shí)現(xiàn)信號(hào)采集功能的同時(shí)，模擬了神經(jīng)元化學(xué)上，物理上和電子上的生存環(huán)境。進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了更好的生物相容性，引發(fā)更少的免疫反應(yīng)。由于凝膠的透明性，凝膠接口可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)光遺傳學(xué)所需的光通路和電信號(hào)記錄所需的電通路。從而在一根電極中實(shí)現(xiàn)兩種功能，實(shí)現(xiàn)了刺激與記錄的重合，提高了光遺傳學(xué)的準(zhǔn)確性，并且減少了所需電極數(shù)目從而減少了植入損傷。凝膠是傳統(tǒng)的載藥材料。這類腦機(jī)接口有望集導(dǎo)光，導(dǎo)電，藥物釋放于一體，同時(shí)實(shí)現(xiàn)多種功能。

  該文章發(fā)表于Extreme Mechanics Letters，題目為Neural interfaces by hydrogels。第一作者為哈佛大學(xué)工學(xué)院博士生盛昊，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生王曉萌以及西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生孔寧，通訊作者為哈佛大學(xué)鎖志剛教授以及浙江大學(xué)汪浩教授。

  論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235243161930046X?dgcid=author