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  雙載藥納米藥物載體系統(tǒng)用于腫瘤協(xié)同化療已引起廣泛的關注。然而，大多數雙載藥納米藥物系統(tǒng)在體內循環(huán)時間較短，顯著降低了協(xié)同化療藥物的療效和使用效率。長時間的血液循環(huán)能夠確保納米藥物體系與病灶部位較長的接觸時間，增強藥物對腫瘤部位的靶向性和藥物在腫瘤部位的濃度，從而提高療效、減少毒副作用。目前提高納米藥物系統(tǒng)血液循環(huán)時間的方法主要包括納米顆粒的表面改性、嵌段共聚物包封藥物等。但是這些方法主要運用于單一藥物化療，載藥量低和毒副作用大是其主要缺點，對與雙載藥納米藥物系統(tǒng)長循環(huán)腫瘤協(xié)同化療鮮有研究。雙載藥納米藥物體系在血液中的循環(huán)時間決定了其治療潛力，如何有效延長雙載藥納米藥物系統(tǒng)的血液循環(huán)時間仍是一個挑戰(zhàn)，因此，利用新的策略構建高載藥、低毒性且超長血液循環(huán)的雙藥納米藥物體系具有重要意義。

  近日，西安交通大學生命學院生物醫(yī)學影像與應用研究所吳道澄教授課題組從彩色條紋棒棒糖的結構得到啟發(fā)，設計了一種新的策略構建了“棒棒糖結構”（lollipop-like）的超長血液循環(huán)雙藥納米藥物體系。他們首先將2種分子結構中具有大π鍵并有明顯協(xié)同化療作用的抗腫瘤藥物阿霉素（DOX）和棉酚（Gossypol）通過π-π堆積組裝形成納米顆粒，由于阿霉素和棉酚水溶性不同和分子結構的差異，其π-π堆積不穩(wěn)定并且其結合部分有大量空隙，加入小分子多巴胺將空隙填滿，再逐漸聚合形成致密的聚多巴胺結構填補在藥物分子之間將藥物分子緊密的粘結在一起。這個現象就像磚縫（藥物分子）之間灌滿水泥（聚多巴胺）一樣。具有極強粘附作用的聚多巴胺作為粘合劑牢固地填充在雙藥分子之間，不僅顯著增強了納米顆粒的穩(wěn)定性，而且大幅度降低了藥物釋放的速度，達到了藥物體內超長血液循環(huán)的目的。

“棒棒糖結構”的超長血液循環(huán)雙藥納米藥物體系

  該雙藥納米藥物體系平均粒徑59.6 ± 9.6 nm并具有明顯的鑲嵌結構、載藥量高達91%。毒副作用很低，小鼠體內最大耐受劑量超過60 mg/kg，具有優(yōu)良的雙藥治療效果（協(xié)同指數0.23，指數越低協(xié)同治療效果越好）。更為重要的是該體系有超長的體內血液循環(huán)時間（>192h，比游離藥物增加258倍，消除半衰期增加458倍）。裸鼠注射8天以后在腫瘤部位藥物蓄積量仍大于12%，用極低的藥量可達到較高的抑瘤率（>90%）。這種設計策略為未來雙藥納米藥物載體的發(fā)展提供了一種新的思路，為該雙藥納米藥物載體的臨床應用打下了良好的基礎。

  該研究以“Ultra-long circulating lollipop-like nanoparticles assembled with gossypol, doxorubicin and poly-dopamine via π–π stacking for tumor synergistic therapy”為題在材料類國際權威期刊Advanced Functional Materials（影響因子13.325）上在線發(fā)表。西安交通大學生命學院生物醫(yī)學信息工程教育部重點實驗室為該論文的第一和通訊作者單位，生命學院博士研究生王雅為第一作者，吳道澄教授為通訊作者。

  該研究是課題組繼不同性質雙載藥納米藥物載體系統(tǒng)（Biomaterials 2015，39；131）、雙藥無限配位聚合物納米系統(tǒng)（Biomaterials 2018,154;197）和光熱-化療一體納米系統(tǒng)（Biomaterials 2018;88;12）腫瘤協(xié)同化療研究以后的又一重要進展。近年來，吳道澄教授課題組在雙藥納米藥物載體、磁性納米材料和生物傳感納米載體方面取得了一系列研究進展，在國際權威期刊發(fā)表了一系列論文（包括Biomaterials 5篇；ACS Appl. Mater. Interfaces 3篇；J. Mater. Chem. A 1篇；Nanoscale 2篇等），這些研究成果具有重要的理論和實際意義。

  該工作還得到了國家自然科學基金、國家重大儀器專項的支持。

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.201805582