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青島大學(xué)于冰/胡浩團(tuán)隊(duì)：活性氧響應(yīng)型聚合物前藥物膠束遞送細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑用于化療增敏
2023-10-09  來(lái)源：高分子科技

  聯(lián)合化療是臨床上提高療效和避免多藥耐藥性的常用策略。然而，靜脈給藥后很難確保協(xié)同藥物在病變部位的共富集。將協(xié)同藥物整合到納米載體中除了可以提高藥物的穩(wěn)定性、靶向性和載藥量以外，還可以確保協(xié)同藥物在同一個(gè)靶細(xì)胞中發(fā)揮作用。本研究使用10-羥基喜樹(shù)堿（HCPT）構(gòu)建聚合物前藥膠束，并將去甲基斑蝥素（DMC）按比例包封在膠束中。在活性氧（ROS）的觸發(fā)下，HCPT和DMC同時(shí)從共遞送載體中釋放。DMC通過(guò)抑制細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶蛋白磷酸酶2A（PP2A）的合成來(lái)促進(jìn)異常細(xì)胞分裂，從而增加細(xì)胞對(duì)DNA損傷、復(fù)制紊亂和死亡的敏感性。該共遞送載體在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的生物安全性和優(yōu)秀的抗腫瘤效果，可以為臨床聯(lián)合化療方案轉(zhuǎn)化為納米藥物遞送系統(tǒng)提供有價(jià)值的參考。



  近日，青島大學(xué)于冰教授和胡浩副教授團(tuán)隊(duì)使用HCPT構(gòu)建了具有ROS響應(yīng)性能的聚合物前藥膠束，并將DMC按比例包封在膠束中。所制備的共遞送載體在腫瘤細(xì)胞中ROS的作用下同時(shí)釋放HCPT和DMC。DMC促進(jìn)細(xì)胞異常分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并可提高腫瘤細(xì)胞對(duì)HCPT的敏感性；熢魴C(jī)制如圖1-7所示。 


圖1. 共遞送載體的制備以及協(xié)同藥物的協(xié)同抗癌機(jī)制。 


圖 2. 共遞送載體的的理化性質(zhì)。（a）加入H2O2（100 μM）2小時(shí)后，(keto-)Micelle、DMC@(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的TEM照片；（b）(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的粒徑分布；（c）(keto-)Micelle和(aliph-)Micelle在含有不同濃度H2O2的PBS溶液中60分鐘的HCPT釋放曲線（Mean ± s.d., n = 3）；（d）不同濃度H2O2的PBS溶液中60小時(shí)內(nèi)(keto-)Micelle和(aliph-)Micelle的HCPT釋放曲線（Mean ± s.d., n = 3）；（e）DMC@(keto-)Micelle在PBS和血清（10%）中7天的粒徑（Mean ± s.d., n = 3）。 


圖 3. 體外協(xié)同抗腫瘤研究。（a）DMC、HCPT、(aliph-)Micelle、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle對(duì)不同細(xì)胞株的細(xì)胞毒性（Mean ± s.d., n = 5, *p ≤ 0.05）；（b）4T1細(xì)胞與不同藥物培養(yǎng)24小時(shí)后的凋亡情況；（c）4T1細(xì)胞與不同藥物培養(yǎng)24小時(shí)后的細(xì)胞周期分布；（d）細(xì)胞周期階段的定量分析；（e）使用WB蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)游離DMC、游離HCPT、(aliph-)Micelle、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle處理24小時(shí)后，4T1細(xì)胞中Akt和P-Akt的表達(dá)。 


圖 4. 細(xì)胞內(nèi)化分析。（a）4T1細(xì)胞與游離HCPT和DMC@(keto-)Micelle培養(yǎng)1小時(shí)和2小時(shí)后的CLSM圖像；（b）4T1細(xì)胞中HCPT的熒光強(qiáng)度；（c）不同時(shí)間4T1細(xì)胞對(duì)DMC@(keto-)Micelle的攝取。 


圖 5. 生物安全性研究和生物分布。（a）DMC、HCPT、(aliph-)Micelle、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的溶血評(píng)估；（b）DMC、HCPT、(aliph-)Micelle、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的溶血率（Mean ± s.d., n = 3）；（c）HCPT、(keto-)Micelle和DMC@(keto-)Micelle的藥代動(dòng)力學(xué)曲線（Mean ± s.d., n = 3）；（d）小鼠注射DMC@(keto-)Micelle和游離HCPT 24小時(shí)后腫瘤和器官的體內(nèi)外熒光照片。 


圖 6. 治療結(jié)束后主要器官的組織學(xué)切片。


圖 7. 體內(nèi)抗腫瘤研究。（a）腫瘤消退研究結(jié)束時(shí)腫瘤的形態(tài)和重量（Mean ± s.d., n = 5, *p ≤ 0.05）；（b）研究中不同時(shí)間點(diǎn)的腫瘤體積（Mean ± s.d., n = 5, *p ≤ 0.05）；（c）不同天的體重；（d）第14天收獲的腫瘤切片的H&E、TUNEL和免疫組化分析。


  青島大學(xué)碩士生孫瑩和吳奇蒙為該文的共同第一作者，青島大學(xué)于冰教授和胡浩副教授為該文的通訊作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、山東省自然科學(xué)基金創(chuàng)新發(fā)展聯(lián)合基金項(xiàng)目、山東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目、青島市市南區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目、青島大學(xué)生物多糖纖維成形與生態(tài)紡織國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題、北京化工大學(xué)化工資源有效利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題以及山東省高水平學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目的支持。


  參考文獻(xiàn)：

  [1] Y. Sun1, Q. Wu1, Q. Fu, H. Cong, Y. Sheng, B. Yu, H. Hu, Reactive oxygen species-responsive polyprodrug micelles deliver cell cycle regulators for chemosensitization, Talanta, 267 (2023), 125242.

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.talanta.2023.125242

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