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南方醫(yī)大王玲/吳耀彬/區(qū)彩文/黃文華《Sci. Adv.》：可注射光固化Janus水凝膠遞送外泌體用于減少心臟手術(shù)后粘連
2023-08-09  來源：高分子科技

  心臟手術(shù)后往往會存在心包粘連的問題。心包粘連會增加二次手術(shù)的時間，并且還會大大降低二次手術(shù)視野的可見度。心包粘連產(chǎn)生的原因主要有四種：1.心包液的滲出；2.滲血；3.氧化應(yīng)激；4.免疫反應(yīng)（圖1）。目前研究主要集中在阻止心包液的滲出以及止血上，忽視了氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)對于心包粘連的影響。此外，外泌體已被證明通過介導(dǎo)促血管生成、抗凋亡和抗炎反應(yīng)來影響心臟的內(nèi)源性修復(fù)，iPSC來源的心肌細胞外泌體（iCM-EXOs）已被發(fā)現(xiàn)具有心臟保護功效，可以通過保護心肌免受損傷和促進大鼠心臟梗死損傷后的恢復(fù)來靶向治療心肌。同時，與單獨注射外泌體相比，水凝膠可通過持續(xù)釋放將大量外泌體有效遞送到心臟并維持其穩(wěn)定性，更好地改善心功能。因此，開發(fā)一種能夠兼顧防止心包液滲出和抑制氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)的水凝膠對于預(yù)防心臟術(shù)后心包粘連具有重要的臨床意義。


圖1 HAD+EXOs水凝膠預(yù)防心臟術(shù)后粘連的優(yōu)勢


  近期，南方醫(yī)科大學(xué)吳耀彬副教授團隊，基于前期研發(fā)的一種可注射光固化Janus水凝膠，命名為HAD[透明質(zhì)酸-g-(2-氨基乙基甲基丙烯酸酯-鹽酸多巴胺)]，它在光交聯(lián)后表現(xiàn)出不對稱黏附特性。進一步裝載iCM-EXOs制成HAD+EXOs水凝膠，用于減輕心臟手術(shù)后氧化應(yīng)激和減少粘連。HAD+EXOs水凝膠的抗粘附作用可以抑制GATA6+巨噬細胞從胸腔的募集，從而保護iCM-EXOs免受巨噬細胞的侵襲。同時，HAD+EXOs水凝膠的粘附側(cè)由于兒茶酚基團與外泌體的高親和力，可以維持iCM-EXOs的釋放，從而緩解氧化應(yīng)激。iCM-EXOs通過抑制Nrf2激活，顯著減輕過氧化氫處理的原代心肌細胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)。這些結(jié)果凸顯了iCM-EXOs負載HAD水凝膠在心臟手術(shù)患者臨床安全性和有效性驗證方面的巨大潛力，有希望成為減少術(shù)后心包粘連的新型臨床策略。該工作以“Injectable photocurable Janus hydrogel delivering hiPSC cardiomyocyte-derived exosome for post–heart surgery adhesion reduction”為題發(fā)表在《Science Advances》上。


  首先，通過HAD前體液中的兒茶酚基團與心臟組織表面蛋白質(zhì)的親核物質(zhì)之間發(fā)生反應(yīng)，將HAD前體液粘附在豬心臟組織上。隨后，光交聯(lián)形成HAD水凝膠。由于HAD水凝膠中交聯(lián)的AEMA網(wǎng)絡(luò)限制了兒茶酚基團的移動，阻止了它們與胸腔其他組織表面親核物質(zhì)的相互作用，從而表現(xiàn)出表面抗粘附行為（圖2）。HAD+EXOs水凝膠的內(nèi)面能夠粘附在心臟表面，而表面則表現(xiàn)出抗粘附行為，即不對稱黏附特性。 


圖2 HAD水凝膠的不對稱黏附性


  iCM-EXOs展現(xiàn)出了良好的體外抑制氧化應(yīng)激的能力（圖3）。在過氧化氫刺激的原代心肌細胞（CMs）中，iCM-EXOs處理組顯著減少了ROS的產(chǎn)生。此外，iCM-EXOs處理組的細胞質(zhì)中Nrf2水平明顯高于過氧化氫處理組。Nrf2與氧化應(yīng)激介導(dǎo)的心臟重塑和心力衰竭密切相關(guān)，也是細胞防御氧化應(yīng)激的核心角色，并調(diào)節(jié)下游酶和抗氧化蛋白，包括NQO1、HO-1、SOD和GSH。通過觀察到iCM-EXOs處理后Nrf2上調(diào)，NQO1和HO-1下調(diào)，推測iCM-EXOs可能通過激活Nrf2，減輕CMs的氧化應(yīng)激，并在體內(nèi)具有潛在的抗氧化作用。 


圖3 iCM-EXOs改善H2O2刺激后氧化應(yīng)激情況


  進一步的體內(nèi)實驗表明，雖然局部注射外泌體能減輕大鼠心臟手術(shù)后模型的氧化應(yīng)激反應(yīng)，但仍不能防止心包粘連，這是因為體內(nèi)的巨噬細胞可以清除外泌體。而HAD水凝膠作為一個陰離子陷阱，通過中和MSR-1清道夫受體來抑制GATA6+巨噬細胞的募集，因此可以保護iCM-EXOs免受巨噬細胞的清除，提供持續(xù)的iCM-EXOs釋放，從而減輕氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)。 


圖4 HAD+EXOs降低大鼠心臟手術(shù)后模型的氧化應(yīng)激和免疫反應(yīng)


  在大鼠的心臟術(shù)后模型中，HAD+EXOs顯著性的降低了心包粘連的情況。在粘連評分中，各項數(shù)據(jù)均低于單純HAD水凝膠組和EXOs組。這體現(xiàn)了HAD+EXOs在減少氧化應(yīng)激和防止心包液滲出的雙重作用下，優(yōu)異的心包防粘連效果。此外，體內(nèi)HAD+EXOs水凝膠通過中和MSR-1清道夫受體來抑制GATA6+巨噬細胞的募集，可以有效防止心臟組織與胸腔其他組織發(fā)生粘連。 


圖5 在大鼠心臟手術(shù)后模型中，HAD+EXOs在2周后減少了術(shù)后粘連


  南方醫(yī)科大學(xué)王玲副教授、博士后陳佩兒、碩士研究生潘玉旋為本文共同第一作者，吳耀彬副教授、區(qū)彩文教授、黃文華教授為共同通訊作者。南方醫(yī)科大學(xué)為唯一通訊單位。本研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項目資助。


  原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adh1753#

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（責任編輯：xu）
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