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華中大臧劍鋒教授團(tuán)隊《Bioact. Mater.》：微創(chuàng)生物打印實現(xiàn)原位肝臟再生
2023-03-31  來源：高分子科技

  器官損傷可能危及生命，全世界每年有500多萬人因此死亡。自體移植和異體移植被認(rèn)為是器官移植的金標(biāo)準(zhǔn)，但仍然存在許多局限性，如供體短缺、供體部位發(fā)病率和不良免疫反應(yīng)。組織工程技術(shù)的發(fā)展為器官損傷的治療提供了新的途徑。原位組織再生相對簡單，通過在缺陷處植入生物支架，作為人工微環(huán)境并提供結(jié)構(gòu)支持，直到組織形成。然而，原位組織再生受到原位制造技術(shù)的阻礙。原位生物打印技術(shù)可在缺損傷口上直接制備支架，為原位組織再生提供了一種新的方法。然而，由于現(xiàn)有的原位生物制造技術(shù)(包括打印深度和生物墨水)的限制，在體內(nèi)深層器官中生物打印支架仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。華中科技大學(xué)臧劍鋒團(tuán)隊在2021年首次提出將磁控軟體機(jī)器人的優(yōu)勢應(yīng)用于3D打印，結(jié)合磁場高穿透性與軟材料的大變形特點，由磁場將外部路徑的運(yùn)動映射到具有大變形能力的軟體機(jī)器人上。通過非接觸式3D打印，實現(xiàn)磁控3D打印(Nat. Commun. 12,5072(2021))。然而，原位組織再生需要合適的生物墨水進(jìn)行原位打印，打印出與缺損幾何形狀匹配的更復(fù)雜的打印圖案，以此來實現(xiàn)完全占據(jù)缺損部位的解剖結(jié)構(gòu)，提供微環(huán)境和結(jié)構(gòu)支持。



  針對上述問題，華中科技大學(xué)臧劍鋒教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院王征教授以及王琳教授團(tuán)隊聯(lián)合在Bioactive Materials 上發(fā)表了題為“Minimally invasive bioprinting for in situ liver regeneration”的研究論文，提出了一種通過微創(chuàng)生物打印電活性水凝膠支架來促進(jìn)原位組織再生的原位器官修復(fù)策略，通過鐵磁生物打印電活性、自愈合、生物兼容、生物降解和組織粘附的水凝膠支架，以微創(chuàng)方式在缺陷大鼠模型中進(jìn)行原位修復(fù)。利用計算機(jī)斷層掃描（CT））部分肝臟切除的活體大鼠后，通過三維重建缺損，在活體大鼠的部分肝臟切除傷口處打印電活性水凝膠支架，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和分化，維持肝功能，實現(xiàn)原位組織再生。 


圖1 微創(chuàng)生物打印電活性水凝膠支架來促進(jìn)原位組織再生的示意圖


  用于原位組織再生的高性能生物墨水應(yīng)具有與組織相似的力學(xué)和導(dǎo)電性，以提供有效的結(jié)構(gòu)支持，促進(jìn)再生過程中的細(xì)胞分化和增殖。為了獲得更高水平的肝臟特異性功能和機(jī)械穩(wěn)定性，作者以接枝有聚苯胺的季銨鹽殼聚糖(QCSP)、殼聚糖(CS)和氧化透明質(zhì)酸(OHA)為原料設(shè)計了一種與肝臟的機(jī)械和導(dǎo)電性能類似的，可與生物組織粘附的導(dǎo)電水凝膠生物墨水（圖2）。此外，此導(dǎo)電水凝膠生物墨水具有良好的生物相容性及生物降解性，這對于執(zhí)行和維持必要的細(xì)胞活動是必不可少的（圖3）。 


圖2 用于原位肝再生的導(dǎo)電水凝膠生物墨水的力學(xué)和導(dǎo)電性能優(yōu)化 


圖3 導(dǎo)電水凝膠生物墨水的生物相容性與生物降解性


  生物墨水的流變性是直接墨水書寫生物印刷的關(guān)鍵。一方面，通常希望生物墨水在高剪切速率下具有相對較低的粘度，但在低剪切速率下具有更高的粘度，這樣生物墨水可以很容易地從打印噴嘴流出，但在打印后保持其形狀。另一方面，生物墨水應(yīng)具有自愈合性能，以承受外部機(jī)械力，延長使用壽命。此外，生物墨水應(yīng)該能夠形成長絲，并實現(xiàn)連續(xù)均勻的擠壓，以實現(xiàn)高形狀保真度。作者以接枝有聚苯胺的季銨鹽殼聚糖(QCSP)、殼聚糖(CS)和氧化透明質(zhì)酸(OHA)為原料制備了具有電活性、自愈合、組織粘附和可擠出的水凝膠生物墨水，并可通過調(diào)整殼聚糖濃度和交聯(lián)度來調(diào)節(jié)其流變性能（圖4）。 


圖4 導(dǎo)電水凝膠生物墨水的原位生物打印性能優(yōu)化


  此外，面對實際應(yīng)用中存在的多種多樣的、規(guī)則或不規(guī)則形狀的三維復(fù)雜結(jié)構(gòu)，通過磁控磁軟導(dǎo)管機(jī)器人（FSCR）在極坐標(biāo)系下實現(xiàn)復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)的打印是一個挑戰(zhàn)。作者通過在FSCR打印機(jī)中引入了實時圓弧插補(bǔ)，提高直線路徑打印的精度。為了評估導(dǎo)電生物墨水打印的保真度，作者引入了五項測試來定量分析導(dǎo)電生物墨水直接擠出的特征，以及利用結(jié)構(gòu)的完整性來評價打印精度。經(jīng)過改進(jìn)后的FSCR打印機(jī)具有良好的可打印性及較高的打印精度和保真度，并在具有傷口的離體豬肝上實現(xiàn)了原位水凝膠支架制造（圖5）。 


圖5 導(dǎo)電水凝膠生物墨水的3D打印能力和保真度。


  作者最終在部分肝切除的大鼠模型中驗證了微創(chuàng)生物打印電活性水凝膠支架來促進(jìn)原位肝臟再生的可行性，在活體大鼠肝部分切除模型中打印的電活性水凝膠支架(寬8毫米，高3毫米)可以顯著促進(jìn)組織再生(3天內(nèi)傷口閉合面積超過80%)（圖6）。此電活性水凝膠支架在早期可降低肝損傷后的全身炎癥水平，加速原位組織再生，維持肝功能并促進(jìn)器官修復(fù)。 


圖6 微創(chuàng)鐵磁生物打印用于大鼠部分肝切除模型的原位組織再生。


  這種體內(nèi)支架制造技術(shù)可擴(kuò)展到3D打印負(fù)載細(xì)胞的組織結(jié)構(gòu)，可能為原位組織再生和體內(nèi)器官培養(yǎng)開辟了一條新的途徑。


  華中科技大學(xué)博士研究生楊月瑩、碩士研究生于正陽、博士研究生路小歡為本文的共同第一作者，華中科技大學(xué)臧劍鋒教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院王征教授、王琳教授為共同通訊作者。


  以上研究獲得了國家自然科學(xué)基金面上項目、國家自然科學(xué)基金重點項目、湖北省科技創(chuàng)新重大基金項目、華中科技大學(xué)創(chuàng)新項目的資助。


  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.03.011

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