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  利用細(xì)菌作為一種藥物治療手段已有很長(zhǎng)的歷史。早在一個(gè)多世紀(jì)之前，William B. Coley采用鏈球菌感染治愈了無法進(jìn)行手術(shù)治療的癌癥患者，開啟了細(xì)菌治療癌癥的新篇章。自此，許多菌株被研究用于腫瘤治療，并且在大量動(dòng)物模型中顯示出穩(wěn)定的腫瘤靶向能力和抗腫瘤活性。目前，已有多株細(xì)菌嘗試用于癌癥治療的臨床試驗(yàn)。與化學(xué)藥物相比，細(xì)菌制劑具有獨(dú)特的特性--如大腸桿菌、沙門氏菌、梭菌、雙歧桿菌、李斯特菌等能夠在腫瘤內(nèi)選擇性定植和增殖，使腫瘤組織中的細(xì)菌數(shù)量比正常器官如肝、脾等增加1000倍甚至更高。靶向腫瘤的細(xì)菌通過直接觸發(fā)細(xì)胞凋亡和自噬，或誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答來殺死腫瘤細(xì)胞。雖然細(xì)菌療法為癌癥治療提供了一種獨(dú)特的途徑，但是，由于細(xì)菌的高致病性和強(qiáng)免疫原性，臨床應(yīng)用時(shí)往往不可避免地出現(xiàn)副作用。同時(shí)，由于給藥后細(xì)菌的腫瘤特異性積累有限、治療效果較低、治療方式單一，很大程度上限制了細(xì)菌制劑的進(jìn)一步應(yīng)用。針對(duì)這些問題，上海交通大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究院劉盡堯團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種多功能活細(xì)菌包封策略，即用腫瘤細(xì)胞衍生的細(xì)胞膜囊泡包封活性細(xì)菌，以賦予細(xì)菌多種外源性功能。具體是在紫外線刺激下，腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡逐漸釋放凋亡小體，細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌伴隨被感染細(xì)胞凋亡小體的形成而自動(dòng)被凋亡小體包封。由此制備的癌細(xì)胞偽細(xì)菌（Carcinoma cell-mimetic bacteria，CCMB）可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞和細(xì)菌的獨(dú)特特性進(jìn)行腫瘤治療。

  本方法適用于對(duì)不同菌株進(jìn)行修飾，也能夠從不同類型的真核細(xì)胞制備包被菌。CCMB通過包覆細(xì)胞膜將細(xì)菌表面抗原隱藏起來，減少細(xì)菌引起的炎癥反應(yīng)和副作用，從而提高其生物安全性；同時(shí)，得益于腫瘤細(xì)胞膜的抗吞噬特性（CD47蛋白）和同源靶向能力，減緩機(jī)體清除的同時(shí)也增加了腫瘤部位細(xì)菌的積累。此外，細(xì)菌表面的膜上腫瘤抗原的存在引發(fā)了強(qiáng)有力的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，啟動(dòng)了特異性免疫和微生物治療雙重模式。結(jié)果表明，采用不同腫瘤細(xì)胞來源所制備的CCMB在肺癌、黑色素瘤、肺轉(zhuǎn)移瘤等多個(gè)腫瘤模型中顯示出良好的抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用。單次靜脈注射表現(xiàn)出良好的生物安全性，并且顯著延長(zhǎng)腫瘤小鼠的生存期。此外，單劑量CCMB也可以顯著提高臨床使用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑αPD-1在荷瘤小鼠中的治療效果。

  論文鏈接：

  https://authors.elsevier.com/a/1fK2u6DSyBAFlv (Free access before August 17, 2022)