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天津工業(yè)大學(xué)高輝教授課題組 CEJ:具有抗核粒梭桿菌活性的超分子遞送系統(tǒng)的構(gòu)建及其對(duì)耐藥結(jié)直腸癌的靶向治療
2022-06-20  來源:高分子科技

  結(jié)直腸癌(CRC)患者的死亡率位列癌癥死亡率第二位,對(duì)CRC晚期患者來說,化療仍然是其主要的治療方式。然而,患者因藥物耐藥性問題易導(dǎo)致腫瘤療效不佳及復(fù)發(fā),5年存活率低于10%,其中,核粒梭桿菌(Fn)是引起CRC對(duì)化療藥物奧沙利鉑產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵病原菌。臨床上使用抗生素來治療Fn感染,然而,Fn形成生物被膜會(huì)使抗生素產(chǎn)生耐藥性;另外,抗生素非選擇性地消滅了促腫瘤和抗腫瘤細(xì)菌;诖,發(fā)展選擇性消滅Fn、并且能移除Fn生物被膜的高效化療藥物載體,是克服CRC對(duì)奧沙利鉑化療耐藥性的科學(xué)前沿問題。鑒于月桂酸(LA)對(duì)Fn具有特異性的抑制作用,能夠消除Fn細(xì)菌生物被膜,將其引入奧沙利鉑載體中,為克服Fn引起的CRC對(duì)奧沙利鉑的化療耐藥性提供了獨(dú)特的解決方案。


  近期,天津工業(yè)大學(xué)高輝教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一種解決Fn引起的化療藥物耐藥性的新型超分子納米粒子PG-Pt-LA/CB[7]見下圖)。該體系采用聚縮水甘油醚(PG)作為納米藥物載體骨架,通過酯化反應(yīng)引入抗菌劑LA和抗腫瘤分子奧沙利鉑,并通過主客體相互作用引入葫蘆[7]脲(CB[7]),得到超分子納米粒子PG-Pt-LA/CB[7]。在CRC微環(huán)境中,由于精胺競(jìng)爭(zhēng)作用,CB[7]解離脫落,納米藥物在靶向部位發(fā)揮抗腫瘤作用,同時(shí)實(shí)現(xiàn)納米粒子由大變小的轉(zhuǎn)化,增強(qiáng)了納米粒子的腫瘤深滲透效果。深入研究其抗菌與抗腫瘤機(jī)制,發(fā)現(xiàn)LA通過抑制Fn引起的自噬,降低了化療藥物的耐藥性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)構(gòu)建了感染FnHT29CT26luc小鼠模型,研究結(jié)果表明:PG-Pt-LA/CB[7]納米粒子不僅通過超分子包絡(luò)作用有效地提高了生物安全性,而且其響應(yīng)性解離實(shí)現(xiàn)了腫瘤部位的高度靶向;同時(shí),通過超分子組裝與腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性解組裝的粒徑變化,實(shí)現(xiàn)了血液長(zhǎng)循環(huán)與腫瘤部位深層滲透的統(tǒng)一;通過選擇性消除Fn和抑制自噬實(shí)現(xiàn)了耐藥性CRC的治療。


  該超分子納米體系有望同時(shí)解決五方面的臨床難題:

  ①解決了奧沙利鉑耐藥性問題;

  ②通過超分子組裝,實(shí)現(xiàn)了藥物體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán);

  ③解決了奧沙利鉑毒性高的問題,提高了生物安全性;

  ④響應(yīng)性解離技術(shù)實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)靶向。

  ⑤實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤部位深滲透;


  該超分子納米體系的構(gòu)建不僅為臨床CRC治療提供了理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),而且也為治療其他細(xì)菌誘導(dǎo)相關(guān)化療耐藥癌癥提供了有效策略。


超分子納米載體治療耐藥結(jié)直腸癌示意圖


  相關(guān)成果近期發(fā)表于期刊《化學(xué)工程雜志》(Chemical Engineering JournalConstruction of size-transformable supramolecular nano-platform against drug-resistant colorectal cancer caused by Fusobacterium nucleatum。
天津工業(yè)大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院高輝教授為本文通訊作者。第一作者為博士生閆香潔。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金的支持。


  論文鏈接:https://doi.org/10.1016/j.cej.2022.137605

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