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浙江大學(xué)申有青教授和黃品同教授團(tuán)隊(duì):首個(gè)主動(dòng)運(yùn)輸型脂質(zhì)體,增強(qiáng)藥物的腫瘤富集和深部滲透,有效治療實(shí)體瘤
2020-10-09  來(lái)源:高分子科技

  脂質(zhì)體是臨床轉(zhuǎn)化中最為成功的納米藥物,以Doxil、DaunoXome和Onivyde為代表的脂質(zhì)體已在腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用,這主要得益于脂質(zhì)體能夠延長(zhǎng)藥物血液循環(huán)時(shí)間、保護(hù)藥物不被降解、提高藥物腫瘤富集和降低毒副作用。但是,由于臨床實(shí)體瘤中存在復(fù)雜的生物屏障(諸如稠密的細(xì)胞外基質(zhì)、較高的組織液壓、乏血管低灌注、排布致密的成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞),會(huì)阻礙納米藥物的腫瘤富集和深部滲透,使得這些脂質(zhì)體在臨床實(shí)體瘤治療中沒(méi)有達(dá)到期望的療效。因此,探索設(shè)計(jì)脂質(zhì)體的納米特性以跨越實(shí)體瘤生物障礙將能進(jìn)一步增強(qiáng)脂質(zhì)體的臨床療效。


  近日,浙江大學(xué)黃品同教授和申有青教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研發(fā)了一種主動(dòng)運(yùn)輸型脂質(zhì)體(GCSDL),其能夠以響應(yīng)性陽(yáng)離子化觸發(fā)胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用主動(dòng)跨越生物屏障,實(shí)現(xiàn)肝癌和胰腺癌的靶向富集和深部滲透遞藥,對(duì)多種肝癌和胰腺癌實(shí)體瘤模型均具有良好的治療效果。GCSDL是由谷胱甘肽(GSH)修飾的二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE-GSH)、氫化大豆卵磷脂和膽固醇組成,并荷載化療藥阿霉素(DOX)。DOPE-GSH能夠在γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)催化下發(fā)生谷氨酰轉(zhuǎn)移,實(shí)現(xiàn)GCSDL電勢(shì)由陰離子化轉(zhuǎn)變?yōu)殛?yáng)離子化(圖1A)。GCSDL經(jīng)靜脈注射后,其磷脂雙分子層表面的GSH具有氨基酸離子對(duì)結(jié)構(gòu),使其在血液循環(huán)中保持負(fù)電勢(shì),GSH多肽能夠降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別,賦予GCSDL良好的血液穩(wěn)定性和長(zhǎng)循環(huán)特性。當(dāng)GCSDL隨血液循環(huán)接觸腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞(TVEC)時(shí),TVEC細(xì)胞膜上高度表達(dá)的GGT催化GCSDL陽(yáng)離子化,誘發(fā)GCSDL以胞膜窖/囊泡介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用主動(dòng)運(yùn)輸穿越TVEC進(jìn)入腫瘤外圍,增強(qiáng)腫瘤富集;隨后,陽(yáng)離子化的GCSDL經(jīng)過(guò)連續(xù)的胞膜窖/囊泡介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用跨腫瘤細(xì)胞主動(dòng)運(yùn)輸?shù)侥[瘤實(shí)質(zhì),實(shí)現(xiàn)腫瘤深部滲透遞藥(圖1B)。


圖1. GCSDL的制備和遞藥機(jī)制示意圖。


  實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,在血管內(nèi)皮細(xì)胞/腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)Transwell模型中,GCSDL以胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用快速穿越TVEC,進(jìn)入下室被腫瘤細(xì)胞內(nèi)吞;在體外3D腫瘤球模型中,GCSDL能夠高效的滲透完全整個(gè)腫瘤球。 在活體腫瘤血管滲透實(shí)時(shí)成像中(圖2),GCSDL可以快速?gòu)哪[瘤血管主動(dòng)運(yùn)輸進(jìn)入腫瘤外圍并逐漸深部滲透到腫瘤實(shí)質(zhì),而Doxil和電荷恒定的脂質(zhì)體CCDL則較難穿越腫瘤血管、較少進(jìn)入腫瘤組織。經(jīng)透射電鏡分析血管超微結(jié)構(gòu),靜脈注射GCSDL后,GCSDL觸發(fā)TVEC細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量用于胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)的胞膜窖/囊泡。在皮下Huh7肝癌動(dòng)物模型中,經(jīng)過(guò)三次給藥治療后,GCSDL實(shí)現(xiàn)了完全根除肝癌瘤塊,抗腫瘤療效顯著優(yōu)于Doxil;在原位BxPC3胰腺癌動(dòng)物模型中,GCSDL能夠有效抑制胰腺癌的生長(zhǎng)進(jìn)展,抗腫瘤效果優(yōu)于一線化療藥吉西他濱。


圖2. GCSDL在活體腫瘤的實(shí)時(shí)滲透和腫瘤血管超微結(jié)構(gòu)。


  該研究針對(duì)脂質(zhì)體等納米藥物在臨床實(shí)體瘤中富集低和滲透差的問(wèn)題,提出并驗(yàn)證了胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用跨血管內(nèi)皮細(xì)胞/腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)運(yùn)輸策略,設(shè)計(jì)研發(fā)了一種主動(dòng)運(yùn)輸型脂質(zhì)體GCSDL,克服實(shí)體瘤生物屏障,實(shí)現(xiàn)脂質(zhì)體的實(shí)體瘤靶向富集和深部滲透,高效治療實(shí)體瘤。該研究成果以“Active Transportation of Liposome Enhances Tumor Accumulation, Penetration and Therapeutic Efficacy”為題在線發(fā)表于《Small》雜志。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院黃品同教授、化學(xué)工程與生物工程學(xué)院生物納米工程中心申有青教授、周珠賢副教授為文章共同通訊作者,團(tuán)隊(duì)成員王國(guó)偉博士后為文章第一作者。該工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(No. 2018YFC0115900)、國(guó)家自然科學(xué)基金(No. 81527803、81420108018、21875211)和中國(guó)博士后基金(No. 2019M652116)的資助。


  參考文獻(xiàn):Guowei Wang, Bihan Wu, Qunying Li, Siqin Chen, Xiaoqin Jin, Yajing Liu, Zhuxian Zhou*, Youqing Shen*, and Pintong Huang*. Active Transportation of Liposome Enhances Tumor Accumulation, Penetration and Therapeutic Efficacy. Small, 2020.


  原文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202004172

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