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華南理工《Nat. Commun.》:3D打印水凝膠支架實(shí)現(xiàn)海綿體修復(fù)
2020-06-03  來源:新材料資訊

  海綿體組織是陰莖的重要組成部分。健康的海綿體組織和完整的海綿竇結(jié)構(gòu)是維持陰莖正常勃起功能和泌尿功能的先決條件。作為末端器官,陰莖海綿體不能通過再生修復(fù)。由于解剖學(xué)、美學(xué)和功能上的種種困難,損傷的海綿體的修復(fù)一直是一個(gè)難題。同種異體陰莖移植,因?yàn)閭惱韱栴}一直存在爭議。由于來源有限,潛在的免疫原性,低孔隙率,不能完全恢復(fù)陰莖功能。因此,迫切需要探索有效的海綿體重建再生治療方法。在臨床應(yīng)用中,傳統(tǒng)的合成聚合物支架(如:聚L-乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)),作為修復(fù)材料,無法重建海綿體的多孔且剛韌特性而導(dǎo)致其在壓縮和摩擦過程中的支架與周圍的原始組織產(chǎn)生二次損傷。


  基于這些需求,華南理工大學(xué)施雪濤團(tuán)隊(duì)等合作選擇可以制作出具有復(fù)雜仿生結(jié)構(gòu)的3D打印技術(shù)以及一種可打印生物墨水,從而獲得具有類似陰莖海綿體組織的多孔結(jié)構(gòu)的3D打印水凝膠支架。之所以選擇水凝膠支架,是因?yàn)樗哂袡C(jī)械強(qiáng)度高的多孔結(jié)構(gòu),為細(xì)胞生長、粘附和遷移提供了良好的微環(huán)境和空間,從而在結(jié)構(gòu)和機(jī)械上與天然海綿體相匹配。在陰莖體的組織工程中,增生的纖維組織通常在缺損部位缺氧或缺血的環(huán)境中形成,與原器官的結(jié)構(gòu)和功能有很大的不同,可能導(dǎo)致組織功能的下降。高纖維組織的增加主要是由于血管的缺乏和修復(fù)緩慢造成的供氧不足。此外,陰莖海綿體的正常組織功能,如勃起和射精,取決于海綿體竇內(nèi)微血管系統(tǒng)的正常循環(huán)和血液供應(yīng)。微血管系統(tǒng)的重建對海綿體功能的恢復(fù)起著至關(guān)重要的作用。因此,團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種具有多尺度多孔結(jié)構(gòu)的仿生3d打印水凝膠支架,同時(shí)對支架和細(xì)胞進(jìn)行改進(jìn),以減少缺損部位周圍的纖維化,修復(fù)海綿體組織的血管網(wǎng)絡(luò)和生理功能。將生物可降解支架與MDSCs一起植入兔海綿體缺損模型中,表現(xiàn)出良好的組織相容性,無免疫排斥反應(yīng),促進(jìn)新生血管形成,修復(fù)缺損。對修復(fù)后海綿體組織的形態(tài)、海綿體內(nèi)壓力、彈性和收縮的評價(jià)證明生物工程體支架修復(fù)了陰莖缺損,成功恢復(fù)了陰莖勃起和射精功能,恢復(fù)了受傷雄兔的生殖能力。由此,3D打印的血管生成細(xì)胞水凝膠對陰莖重建恢復(fù)男性生殖能力有很大的希望。該研究成果以“Functional reconstruction of injured corpus cavernosa using 3D-printed hydrogel scaffolds seeded with HIF-1α-expressing stem cells”為題發(fā)表在國際著名期刊Nature Communications 上。


圖1-兔海綿體損傷修復(fù)示意圖。


  考慮到低氧誘導(dǎo)的表達(dá)因子(HIF-1α),一種調(diào)節(jié)血管生長因子的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄激活因子,對常氧敏感,團(tuán)隊(duì)基于慢病毒轉(zhuǎn)染基因突變設(shè)計(jì)了HIF-1α過度表達(dá)的肌源性干細(xì)胞(MDSCs)。這些突變MDSCs在常氧和缺氧下不僅有HIF-1α穩(wěn)定和高級的表達(dá)而且會促進(jìn)血管再生。此外,肝素是一種負(fù)電荷的多糖大分子,對血管生成因子具有良好的親和力,可通過結(jié)合血管生成蛋白如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)來加速新生血管形成,并提高其穩(wěn)定性。因此,使用聚L -賴氨酸(PLL)逐層組裝,將肝素沉積到3D打印的水凝膠支架上。那么這些HIF-1α突變MDSCs被種植到肝素沉積的水凝膠支架上,進(jìn)一步植入受傷的海綿體。令人驚喜的是,HIF-1α和VEGF的表達(dá)誘導(dǎo)了水凝膠支架上的血管生成,有效修復(fù)受傷的陰莖海綿體,4個(gè)月內(nèi)恢復(fù)了陰莖勃起和射精功能(圖1)。血管生成因子VEGF、HIF-1α吸附在3D打印的水凝膠支架的肝素表面,然后刺激體內(nèi)血管形成。新生血管的增加進(jìn)一步促進(jìn)了損傷的陰莖海綿體勃起和射精功能的恢復(fù)。


  3D打印水凝膠支架: 采用紫外-光交聯(lián)法制備了3D打印水凝膠支架。該支架由兩種生物相容性成分甲基丙烯酸透明質(zhì)酸(HAMA)和甲基丙烯酰胺修飾明膠(GelMA)組成。由2% HAMA、15% GelMA和0.5%光引發(fā)劑組成的3D油墨具有良好的剪切變稀性能使油墨具有良好的打印適性。水凝膠支架具有顯著的力學(xué)強(qiáng)度,3D打印水凝膠支架楊氏模量(40.14±9.03 kPa)接近天然海綿體(~20 kPa)。經(jīng)過20次循環(huán)壓縮試驗(yàn)(應(yīng)力高達(dá)40 kPa)后,仍保持了原有的力學(xué)性能,沒有任何損傷,勃起結(jié)構(gòu)應(yīng)力范圍為5.1-31.5 kPa,這表明陰莖勃起結(jié)構(gòu)應(yīng)力的升高不會損傷植入的支架。肝素通過PLL逐層組裝沉積在3D水凝膠支架表面且不會影響動物體內(nèi)的凝血。


圖2-兔海綿體損傷模型建立及MRI監(jiān)測。


  肝素涂層支架在血管生成方面優(yōu)于無肝素支架,因此被用于修復(fù)陰莖海綿體組織缺損。將設(shè)計(jì)形狀的肝素涂層3d打印水凝膠支架植入模型兔海綿體損傷部位(圖2)。術(shù)后2-4個(gè)月,海綿體就已經(jīng)極其良好的修復(fù),并且手術(shù)傷疤很小。HIF-1α也促進(jìn)了受傷海綿體的愈合,對于血管的生成和勃起、射精功能等的修復(fù)起到積極的作用。并實(shí)現(xiàn)與雌兔完美交配,順利產(chǎn)下健康小兔(圖3)


圖3:五組不同處理后兔的出生時(shí)間點(diǎn)及新生兔數(shù)。


  總之,3D打印水凝膠支架具有多尺度的多孔結(jié)構(gòu),類似于原始的陰莖海綿體組織。3D打印的水凝膠支架經(jīng)過20個(gè)循環(huán)的壓縮試驗(yàn),仍然保持原有的力學(xué)性能,沒有任何損傷。陰莖勃起結(jié)構(gòu)應(yīng)力的升高不會對植入支架造成損傷。該支架具有良好的生物相容性(細(xì)胞存活率超過94%),支持粘附、增殖和細(xì)胞分化,血管再生,促使勃起功能和射精功能良好恢復(fù),并支持交配行為。


  這是首次報(bào)道3D打印生物工程支架成功修復(fù)海綿體缺陷,恢復(fù)勃起和射精功能,使兔子恢復(fù)生殖能力。除了修復(fù)海綿體組織缺損外,這些3d打印支架還有修復(fù)其他帶血管的組織的潛力,如皮膚、鼻組織和心肌組織。


  論文鏈接 https://www.nature.com/articles/s41467-020-16192-x

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