近日，國家納米科學中心聶廣軍研究員、趙宇亮研究員、李一葉副研究員與博士生韓雪祥等合作，構(gòu)建腫瘤微環(huán)境多層次響應型納米藥物載體，通過逆轉(zhuǎn)胰腺星狀細胞（PSC）的活化狀態(tài)，在調(diào)控胰腺癌微環(huán)境基質(zhì)平衡、增強胰腺癌化療效果的研究中取得重要進展。相關(guān)研究成果“Reversal of pancreatic desmoplasia by re-educating stellate cells with a tumour microenvironment-activated nanosystem”于2018年8月23日在Nature Communications發(fā)表（2018, 9 (1): 3390）。
胰腺癌惡性程度高、預后極差，被稱為“癌中之王”。胰腺癌微環(huán)境具有高度纖維化、過度結(jié)締組織增生及嚴重乏血供等特殊病理特點，極大地阻礙了臨床一線化療方案的有效實施。激活的PSC大量分泌膠原、纖連蛋白以及基質(zhì)金屬蛋白酶等細胞外基質(zhì)，是胰腺癌微環(huán)境基質(zhì)的主要來源；并通過與胰腺癌細胞共同構(gòu)建的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，在胰腺癌發(fā)展、轉(zhuǎn)移、耐藥和免疫逃逸等方面發(fā)揮促進作用，是胰腺癌微環(huán)境調(diào)控的重要靶點。該工作構(gòu)建了一種表面修飾聚乙二醇的陽離子金納米體系，同時遞送PSC調(diào)控藥物及降低基質(zhì)分泌的siRNA。體系設(shè)計中引入了腫瘤微環(huán)境低pH響應的聚乙二醇脫除機制，能夠在保證其體內(nèi)輸運穩(wěn)定性的同時，提高癌細胞的藥物攝取和siRNA的轉(zhuǎn)染效率。在胰腺癌患者來源的PSC中，該納米體系能夠促進活化的PSC重返靜息狀態(tài)，從而抑制其分泌多種細胞外基質(zhì)，在胰腺癌細胞/PSC共接種的小鼠胰腺癌皮下腫瘤和原位腫瘤模型中，該納米體系均實現(xiàn)了對PSC異；罨癄顟B(tài)的高效逆轉(zhuǎn)；通過對微環(huán)境基質(zhì)代謝的綜合調(diào)控，顯著增加藥物在腫瘤內(nèi)的輸運效率，提高胰腺癌的化療效果。該研究利用納米藥物體系實現(xiàn)了基于PSC靜息的胰腺癌微環(huán)境穩(wěn)態(tài)調(diào)控，為更廣泛的基質(zhì)纖維化腫瘤的治療提供了新的思路。
納米藥物的設(shè)計（a）及其調(diào)控胰腺星狀細胞靜息的機制（b）
趙宇亮研究員經(jīng)過十多年的深入研究，研制了新型抗腫瘤金屬富勒醇納米材料Gd@C82(OH)22，創(chuàng)新性地提出了納米藥物調(diào)控腫瘤微環(huán)境、“監(jiān)禁”而非“殺死”腫瘤細胞的學術(shù)思路，被國際學者譽為“有可能引起腫瘤治療的變革”。相關(guān)研究成果60余篇發(fā)表于Nature Communications、Accounts of Chemical Research、Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、Nano Letters、Advanced Materials、ACS Nano等期刊。聶廣軍研究員長期致力于利用納米技術(shù)靶向和調(diào)控腫瘤微環(huán)境的研究，在基于腫瘤相關(guān)成纖維細胞和微環(huán)境基質(zhì)調(diào)控的腫瘤治療方面取得了系列進展；并通過特異性清除腫瘤相關(guān)血小板，為增強腫瘤血管EPR效應提供了新的技術(shù)和思路。相關(guān)工作發(fā)表于Nature Biomedical Engineering、Advanced Materials、Angewandte Chemie、ACS Nano、Biomaterials、Advanced Functional Materials等期刊。兩個課題組在腫瘤微環(huán)境調(diào)控研究方面具有長期穩(wěn)定的合作關(guān)系，近期共同發(fā)展了基于超分子自組裝的DNA納米機器，為腫瘤微環(huán)境血供阻斷治療策略提供了新的藥物劑型（Nature Biotechnology, 2018, 36:258-264）。
該研究得到了國家重點研發(fā)計劃（2018YFA0208900）、自然科學基金、中科院前沿科學重點研究計劃、北京市科委等項目的支持。
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